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子宫内膜代谢组学图谱揭示了诊断轻度子宫内膜异位症的潜在生物标志物

一种修正本文于2019年11月6日发布

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抽象的

背景

子宫内膜异位症的非侵入性诊断方法的敏感性和特异性,特别是在早期,并不理想。临床诊断指标癌抗原125 (CA125)对微小子宫内膜异位症的诊断效果较差,敏感性为24%。因此,迫切需要探索新的诊断性生物标志物。我们通过超高效液相色谱-电喷雾电离高分辨质谱(UHPLC-ESI-HRMS)评估了轻度子宫内膜异位症患者和健康女性子宫内膜的代谢组学变化。

方法

我们的研究包括29例腹腔镜诊断的子宫内膜异位症患者,阶段I-II和37名不育妇女从2014年1月到2015年1月与宫腔镜检查联合宫腔镜检查。通过管道子宫内膜活检收集抑制子宫内膜样品。通过UHPLC-ESI-HRMS定量代谢物。然后通过对后向消除进行逐步的逻辑回归分析来选择生物标志物的最佳组合。

结果

12种代谢物被鉴定为子宫内膜异位症相关的生物标志物。子宫内膜异位症患者的真位子宫内膜代谢组学特征是次黄嘌呤、l -精氨酸、l -酪氨酸、白氨酸、赖氨酸、肌苷、-3花生四烯酸、鸟苷、黄嘌呤、溶血磷脂酰乙醇胺和天冬酰胺浓度显著增加。与此相反,尿酸浓度下降。对代谢物进行逐步logistic回归和逆向排除,建立含尿酸、次黄嘌呤和溶血磷脂酰乙醇胺的模型。受试者工作特征(ROC)分析证实了这些参数对诊断轻度/轻度子宫内膜异位症的预后价值,敏感性为66.7%,特异性为90.0%。

结论

通过基于UHPLC-ESI-HRMS的代谢组学有效地表征了子宫内膜异位症中抑力子宫内膜的代谢组科分析。我们的研究支持嘌呤和氨基酸代谢物在子宫内膜异位症的病理生理学中的重要性,并为早期子宫内膜异位症的半侵入性诊断提供潜在的生物标志物。

背景

子宫内膜异位症是一种慢性、良性妇科疾病,其特征是子宫内膜细胞存在于子宫外部位,伴有慢性疼痛和不孕症。这是一种非常流行的疾病,10-15%的育龄妇女和大约25 - 50%的不孕妇女都患有这种疾病[12]。子宫内膜异位症对社会经济和患者的生活质量产生了严重影响[3.]。子宫内膜异位症分为轻度(I)、轻度(II)、中度(III)和重度(IV)阶段[4.]。最小或轻度子宫内膜异位症的发生率比晚期内膜异位症更频繁。最小或轻度子宫内膜异位症是腹膜或卵巢子宫内膜植入物和在输卵管或卵巢上的薄膜粘连。早期子宫内膜异位症的存在与卵母细胞质量差,施肥率较低和胚胎发育能力有关[5.6.]。但是,没有确定没有大量的盆腔解剖改变。此外,非典型症状甚至没有症状增加了最小或轻微的内膜异位症诊断的难度,这可以平均延迟8至11年[7.]。目前,无创诊断方法对子宫内膜异位症尤其是早期诊断的敏感性和特异性并不理想。临床诊断指标癌抗原125 (CA125)对微小子宫内膜异位症的诊断效果较差,敏感性为24% [8.]。因此,迫切需要探索新的诊断性生物标志物。

代谢组学已成为一个强大和可靠的工具,以确定代谢产物和生物标志物存在于生物系统给定的生理条件。代谢物不仅是生物调控过程的最终产物,而且是信息丰富的基因组和功能表型之间的沟通器。在过去的几年里,几项研究确定了一份名单,列出了子宫内膜异位症患者在不同疾病阶段和月经周期的腹水、血液和尿液的潜在诊断对象[9.10]。然而,来自子宫内膜的潜在生物标记物仍然未知。因此,本研究采用超高效液相色谱-电喷雾电离高分辨质谱(UHPLC-ESI-HRMS)研究轻度/轻度子宫内膜异位症患者与对照组子宫内膜的代谢组学特征。12种代谢物被鉴定为子宫内膜异位症相关的生物标志物。子宫内膜异位症患者的子宫内膜真位代谢组学特征是次黄嘌呤、l -精氨酸、l -酪氨酸、白氨酸、赖氨酸、肌苷、-3花生四烯酸、鸟苷、黄嘌呤、溶血磷脂酰乙醇胺和天冬酰胺的浓度显著增加。与此相反,尿酸浓度下降。我们的研究为轻度子宫内膜异位症的半侵入性诊断提供了潜在的生物标志物。

方法

主题选择

在中山大学第六医院招募患者,在中山大学药学院进行子宫内膜代谢组学分析。68例(21-38岁,体重指数小于30 kg/m)志愿者子宫内膜标本2)于2014年1月至2015年1月因不孕症行腹腔镜联合宫腔镜诊断。通过腹腔镜手术对受试者进行临床诊断和分类,从视觉上确认是否存在子宫内膜异位症病变。手术在月经停止后的第三至第五天进行。所有参与者在采集样本前3个月月经周期正常(21 - 35天),未接受激素治疗或使用宫内节育器。在患者月经出血结束后第3 -5天,术中通过Pipelle活检获得子宫内膜组织。子宫内膜异位症的严重程度是根据美国生殖医学协会修订系统确定的[4.]。应排除患有子宫内膜息肉,子宫内膜炎,粘膜肌瘤或氢化物Pinx的患者,宫腔镜检查结合腹腔镜检查并通过组织学进一步确认。排除了宫腔镜检查患者患有子宫内膜息肉的两种志愿者。在68名志愿者中没有检测到其他病理学。三个志愿者对2次超声瘤的子宫内膜瘤非常可疑,超过3个月间隔。囊肿的平均尺寸为8mm,7mm和8mm,在手术期间确认。与每个样本组相关的临床信息总结在表中1。采集后,立即将标本放入微管中,并在液氮中保存至分析。本研究获得机构评审委员会批准,所有患者均给予书面知情同意(批准文号:G2012021)。

表1子宫内膜异位症患者和对照的参与者的特征

代谢组学的样品制备

子宫内膜组织取自37例健康妇女(对照组)和29例子宫内膜异位症妇女。样品制备按照之前的报告进行,略有修改[11]。简单地说,将400 μL的50%冷冻甲醇加入到含有陶瓷珠的试管中的20 mg组织切片中,使用Precellys 24均质器(Bertin, France)进行均质。将上清转移到一个新管中,加入800 μL冷冻的100%乙腈沉淀蛋白。4℃,18000×g离心15 min,取500 μL上清液移入新管中,真空干燥。样本re-suspended 200μL 70%乙腈为疏水作用液相色谱(HILIC)模式或在35%乙腈为反相液相色谱(RPLC)模式然后离心机在4°C 18000×g 5分钟。最后,5μL的上层清液被转移到一家UPLC瓶和注入UHPLC-ESI-HRMS分析。质量控制(QC)样品由每个样品5 μL组成,代表了本研究的一组通用代谢物。另外,空白样品为70%乙腈或35%乙腈。

UHPLC-ESI-HRMS测量子宫内膜组织

根据我们之前报道的方法[12],使用Ultimate 3000 HPLC系统(Dionex Corporation, Sunnyvale, CA)和Q Exactive™台式Orbitrap高分辨质谱仪(Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA)进行色谱分析。HILIC模式采用Atlantis Silica HILIC 3 μm柱(100 mm × 2.1 mm, Waters, Milford, MA, USA),总运行时间30分钟。溶剂A为含10 mM甲酸铵和0.1%甲酸的95%乙腈,溶剂B为含10 mM甲酸铵和0.1%甲酸的50%乙腈。线性梯度为:100% A保持0 ~ 1 min,线性增加到100% B,线性增加20 min,然后洗涤4.9 min,然后恢复到100% A,直到30 min平衡,流速为0.3 mL/min。RPLC模式是将样品注入Xterra MS C18 5 μm色谱柱(100 mm × 2.1 mm, Waters, Milford, MA, USA)。流动相为0.1%甲酸水(A)和100%乙腈(B),流速为0.3 mL/min,流速梯度为22 min:100%在4分钟2分钟至52%至30%在11分钟25%在14分钟,保持在100% B从16分钟17分钟,100%从18分钟22分钟。列温度保持在40°C。采用电喷雾源进行了正、负两种电离模式下的质谱分析:喷雾电压为3.5 kV。毛细管和辅助气体加热器的温度分别为300°C和350°C。氮气作为护套气体(40任意)和辅助气体(10任意)。 Data were acquired from 80 to 900 mass-to-charge (m / z.)对于质量扫描,并且步进碰撞能量15,30,45eV用于离子的MS / MS碎片。间歇地注射QC样品,以考虑UHPLC-ESI-HRMS数据的再现性和稳定性[13]。

数据分析

质谱数据通过SIEVE 2.2 (Thermo Fisher Scientific, San Jose, CA)进行预处理,去除背景,生成包含匹配的对齐峰面积的多元数据矩阵m / z.和保留时间。然后,应用SIMCA 13.0软件(UMetrics,Kinnelon,NJ)以查找负责群体群体的功能。正交部分最小二乘判别分析(OPLS-DA)用于最大化组歧视。通过基于可变重要性(VIP)值来检查S-Plot来选择候选标记,该图数大于1.0。通过碎片光谱的比较确认代谢物的鉴定m / z.透过三个主要的网上资料库:http://metlin.scripps.edu), HMDB (http://www.hmdb.ca/)和mzcloud(https://www.mzcloud.org/)[1415]。为了评估单个代谢物与轻度/轻度子宫内膜异位症之间的关联强度,我们采用逆向消除的逐步logistic回归分析来建立模型并过滤关键代谢物。绘制受试者工作特征(ROC)曲线,并计算曲线下面积(AUC)。ROC曲线上的最佳点提供了敏感性和特异性之间的最佳权衡。采用SPSS 19.0软件(IBM Analytics, USA)进行统计学检验。首先使用Shapiro-Wilk检验评估数据的正态分布。未配对的学生t检验或非参数Mann-Whitney u检验以95%的置信水平进行两组间的统计分析。错误发现率(FDR)控制由带有FDR选项的SAS PROC MULTITEST执行(SAS Inst, Cary, North Carolina, USA)。P.-值小于0.05被认为具有统计学意义,而FDR控制在0.05。

结果

子宫内膜异位症患者和对照组的特点

与每个样本组相关的临床信息总结在表中1。这项研究共招募了66名志愿者。29例患者经腹腔镜确诊为子宫内膜异位症,分期为最小(N = 19) and mild (N = 10). Three patients had a laparoscopically documented presence of ovarian endometrioma. All of the endometriomas were histologically confirmed. The mean sizes of all the cysts were less than 1 cm. Age, BMI, menstrual cycle, AMH and uric acid in serum were comparable between the two groups (P.> 0.05)。子宫内膜异位症患者的平均取样日和月经时间与对照组无显著性差异。在这项研究中,没有志愿者有吸烟史。

子宫内膜异位症和对照组之间差异的多变量统计分析

通过SIEVE 2.2软件对所有样本中的所有特征进行对齐,生成一个数据矩阵,HILIC模式下有5388个特征,RPLC模式下有3424个特征。为了比较子宫内膜异位症患者和健康对照组之间代谢谱的总体变化,采用监督下的OPLS-DA建立分类模型,发现两组之间有明显的分离(图)。1 a, b2 a, b)。该模型还显示,来自人类的样本有很大的个体差异。进行OPLS-DA负荷s图,以突出两组中显著不同的变量(图。1C,D2 c, d)。每个点代表一个检测到的离子(变量)。一个离子点离情节原点越远,离子对两个研究小组之间的差异的贡献就越大。因此,绘制在顶部或底部的变量变化最为显著。根据VIP值> 1.0选择感兴趣的代谢物特征。该策略考虑了HILIC模态结果中的450个变量和RPLC模态结果中的469个变量对模型有影响。

图。1
图1

子宫内膜异位症患者子宫内膜组织的代谢组分分析(N= 29,蓝钻石)及健康管制(N= 37岁红色的钻石)在正电离模式下。HILIC散点图得分(一种)及RPLC (B.)模式和OPLS-DA加载s图(C)及RPLC (D.)模式。主要的离子被标记在s图中

图2
figure2

子宫内膜异位症患者子宫内膜组织的代谢组分分析(N= 29,蓝钻石)及健康管制(N= 37岁红色的钻石)在负电离模式下。HILIC散点图得分(一种)及RPLC (B.)模式和OPLS-DA加载的HILIC (C)及RPLC (D.)模式。主要的离子被标记在s图中

检测代谢物的鉴定

m / z.并利用其MS/MS片段谱与在线数据库中注释的化合物进行比较。最后,根据准确的质量和保留时间,从正负电离模式中唯一鉴定出27种代谢物。其中,12种代谢产物对应的高度变量重要性(VIP > 1)(图。3.)子宫内膜异位症和对照组之间存在不同(P.< 0.05)。此外,它们的详细信息汇总在表中2并在s图中标记(Figs。1C,D2 c, d)。显然,子宫内膜异位症组的次膦碱,L-精氨酸,L-酪氨酸,亮氨酸,赖氨酸,肌苷,ω-3,甘氨酸,黄嘌呤,溶血磷脂酰乙胺和天冬酰胺的水平高于对照组,而Uric的水平对照组酸较高(图。4.)。值得注意的是,子宫内膜异位症组的黄色苷水平比对照组的高2.53倍,而尿酸的量减少了一半,表明嘌呤代谢在子宫内膜异位症患者中受到干扰。使用逐步消除逐步多变量逻辑回归分析后,建立了具有三种预测器的模型,包括尿酸,缺氧和磷酸磷酰乙醇胺,灵敏度为66.7%(95%CI:0.417-0.875),特异性为90.0%(95%CI:0.600-1.000)。接收器操作特征(ROC)曲线显示将单独变量添加到模型的改进效果。用于在最小/温和阶段预测子宫内膜异位症的模型的表观AUC为0.868(95%CI:0.774-0.963)(图。5.)。这三个变量的组合产生了一个显著更好的曲线,并允许很好的区分早期子宫内膜异位症患者和对照组。

图3.
图3

在基于VIP分数的两组之间的代谢组分差异的贡献增加,确定了代谢物

表2在正极电离模式中发现的12个特征的数据概述有助于子宫内膜异位症患者和健康对照之间的子宫内膜组织的辨别
图4.
装具

散点图12选择的代谢物。数据表示为平均值±SD。*P.< 0.05,* *P. < 0.01, ***P.< 0.001,子宫内膜异位症患者(EMS,N= 29) vs健康对照组(对照组,N= 37)

图5.
figure5

接收器在最小/温和阶段的子宫内膜异位症模型的操作特征曲线

讨论

在目前的研究中,我们应用uhplc - esi - hrms为基础的代谢组学分析方法,研究子宫内膜异位症患者的真位子宫内膜样本的代谢变化,并确定早期诊断子宫内膜异位症的代谢物。在这方面,包括次黄嘌呤、l -精氨酸、l -酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸、肌苷、-3花生四烯酸、鸟苷、黄嘌呤、溶血磷脂酰乙醇胺和天冬酰胺在内的11种代谢物在子宫内膜异位症组显著升高,而尿酸水平降低。全局代谢组学和随后的多变量分析清楚地区分了子宫内膜异位症患者的代谢变化与匹配的对照组。三种预测因子(尿酸、次黄嘌呤和溶血磷脂酰乙醇胺)的组合显示了在早期诊断子宫内膜异位症的良好潜力。然而,为了获得更有力的证据并避免未来的大置信区间,需要采用更大样本量的研究。

子宫内膜异位症是一种疾病,其特征在于异位位点在子宫内膜腺体和基质的存在。这种妇科疾病发生在大约10%的生殖年龄妇女中,他呈现出症状,包括疑难紊乱,痛经,慢性盆腔疼痛和患者[16]。腹腔镜检查是诊断子宫内膜异位症的黄金标准。然而,腹腔镜检查是一种侵入性的操作,具有几个限制,例如外科有关的风险和金融负担[17]。到目前为止,还不能基于无创方式准确预测子宫内膜异位症的存在。超声可有效检测卵巢子宫内膜瘤的存在,但对腹膜子宫内膜异位症、深部子宫内膜异位症及子宫内膜异位症相关粘连的诊断不足。CA125是最常被研究的子宫内膜异位症生物标志物[18]。然而,与早期(I - II)相比,它可能更有利于诊断晚期(III-IV) [19]。Hirsch等人研究发现ca125对微小子宫内膜异位症的诊断效果较差,敏感性为24% [8.]。目前,已经报道了超过100种潜在的子宫内膜异位症生物标志物;然而,很少有标记对于检测最小温和的内膜异位症是有用的[20.]。子宫内膜异位症的诊断平均可延迟8至11年,从而导致明显的症状[7.]。因此,子宫内膜异位症诊断和治疗的成本效益亟待提高。

越来越多的证据表明,利用易于获取的人类生物样本的代谢组学已成为探索诊断性生物标志物和调查疾病进展的有效工具[21222324]。子宫内膜异位症中的代谢组科分析已经在外周血,腹膜液,卵泡液和尿液中进行[25262728]。根据月经逆行理论,子宫内膜是异位子宫内膜异位灶的来源。既往研究表明,由于异位子宫内膜增殖、迁移和侵袭的增加,异位子宫内膜参与了子宫内膜异位症的发病机制[2930.313233]。在本研究中,我们没有检测到患者血清尿酸水平的显著差异。然而,患者子宫内膜的尿酸水平降低了约一半。尿酸在血清和子宫内膜中的表达差异表明,与其他标本相比,子宫内膜更具有代表性,更稳定,与异位病变相似。此外,我们采用了半侵入式采样方式。管道子宫内膜活检可以在门诊使用而不需要宫颈扩张,并引起最小的不适。因此,通过管道子宫内膜活检进行代谢组学分析是一种探索子宫内膜异位症分子标志物的可行方法。所有的样本都严格在月经停止后的第三至第五天获得,因为我们试图在卵泡早期检查样本。虽然理论上我们应该在月经周期的同一天取样,但每个患者的月经周期和卵泡生长速度是不同的。我们选择这个时间收集样本基于宫腔镜手术要求和患者的依从性。 Unfortunately, we did not collect enough data on patients with advanced endometriosis to analyse because few patients in stages III-IV in our centre had not been exposed to hormonal drugs within 3 months.

嘌呤代谢产物肌苷、黄嘌呤、鸟嘌呤和次黄嘌呤在子宫内膜中显著上调,而嘌呤代谢的最终产物尿酸则显著下调。这一观察结果表明局部嘌呤回收可能受到损害。多种酶参与嘌呤代谢过程。其中嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)是介导嘌呤生成尿酸的必需酶之一。这种酶的高水平表达被认为反映了植入过程中广泛的程序性细胞死亡[3435]。此外,已经证明了PNP的药理抑制是胚胎或致畸的[34]。我们的数据表明,这些嘌呤代谢物的积累和尿钢子宫内膜中的尿酸水平降低可能是由于抑制的PNP表达。先前的研究应用了使用高密度寡核苷酸微阵列的平行基因表达分析,研究了子宫内膜中基因表达的调节[36而在子宫内膜异位症患者中发现PNP表达减少,这支持了我们的假设。

子宫内膜异位症也表现出类似的恶性肿瘤特征[3738]。临床和显微镜检查证实子宫内膜异位症表现为癌样特征,表现为不受控制的生长、细胞侵袭、新生血管和凋亡[39]。在以前的研究中,几乎所有的氨基酸都被报道在癌组织中上调[40]。在癌细胞中,高能量需求导致生物化学的改变,包括柠檬酸循环功能障碍[41]。因此,需要替代碳骨架传递途径。异位子宫内膜中l -精氨酸、l -酪氨酸、亮氨酸、赖氨酸和天冬氨酸水平的升高可能与能量代谢的改变和结构蛋白的高周转有关。这些观察结果与子宫内膜异位症血清样本的研究结果一致[42在食管癌患者中观察到的代谢改变[4344]。

结论

代谢组学提供了一种强大的方法,通过分析代谢谱的变化来探索诊断生物标志物。总之,本研究首次全面分析了子宫内膜异位症早期真位子宫内膜的代谢变化。嘌呤、氨基酸和花生四烯酸代谢途径的代谢物可能是早期诊断子宫内膜异位症的潜在生物标志物。这些发现为临床实践中轻度子宫内膜异位症的半侵入性诊断提供了潜在的生物标志物。这些个体代谢物在子宫内膜异位症所有阶段的病理生理学和代谢物分析中的意义现在需要进一步研究。

改变历史

  • 2019年11月06

    作者遗憾的是,错误的鉴定“-3花生四烯酸”发表在原稿[1]。

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下载参考

资金

作者愿承认中国天然科学基金(81601347,81503156,81320102027),广东省的自然科学基金(2014年至2014A030310096)和广东省公益研究和能力建设基金(号2016A020218006)。

数据和材料的可用性

本研究的数据可在合理要求下从通讯作者处获得。

作者信息

从属关系

作者

贡献

JJL构思了这项研究,写了稿件和监督患者招募。LHG,HOZZ,YG和DSL有助于研究执行和分析和解释数据。XG进行了数据分析和解释。JHS和PC审核了手稿。HCB,MH和XYL监督患者招聘,收集和评估数据,并起草,编辑和批准本文的最终版本提交。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

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道德声明

伦理批准和同意参与

本研究获得中山大学附属第六医院科研伦理委员会批准(批准文号:G2012021)。

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

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李军,关磊,张宏利。et al。子宫内膜代谢组学图谱揭示了诊断轻度子宫内膜异位症的潜在生物标志物。饲养Biol内分泌16日,42(2018)。https://doi.org/10.1186/s12958-018-0360-z.

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关键字

  • 子宫内膜异位
  • 代谢组学
  • UHPLC-ESI-HRMS
  • 内膜
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