跳到主要内容

GnRH激动剂在拮抗剂体外受精周期中维持黄体期:一项随机前瞻性试验

抽象的

背景

由于子宫内膜中存在GnRH受体,很少有人提出在体外受精计划的黄体期添加GnRH类似物。该研究的目的是评价在较短的拮抗剂周期中添加雷公藤甲素的效果,与仅补充孕酮的周期相比。

方法

本研究的主要目的是研究黄体期雷公藤素成瘾对活产率的影响。疗效的次要目标是妊娠率和植入率,以及OHSS风险方面的安全性。该研究是一项前瞻性、随机、开放的研究,于2013年7月至2015年10月在两个独立的中心进行。患者被分为三组:a)常规拮抗剂方案,仅使用黄体孕酮;b)黄体雷公藤甲素作为多次注射的拮抗剂方案,c)黄体雷公藤甲素作为单丸剂的拮抗剂方案。对所有参数进行描述性统计。所有定量参数均采用均数和标准差。使用Chi-Square试验研究了百分比之间的差异,以概括为几种比例的比较。

结果

1344名患者的总数完成了这项研究,786岁以下35岁,558多年。观察到阳性HCG的增加,临床妊娠速率和输送速率在肺相阶段加入瘙蓬蛋白时,无论是否作为单个推注或五次注射。对于妊娠率和交付率,这一增长具有统计学意义。患有或没有患者患者的妊娠和递送之间的统计学差异达到P.< 0 01。未观察到OHSS风险增加。

结论

从这项大型研究中,似乎应该重新审视肺阶段补充的概念。从我们的研究来看,似乎对拮抗剂循环的肺癌的曲素素外,作为单个推注或使用多次注射,是优化艺术结果的良好工具。

试验注册

该研究获得了意大利贝加莫省伦理委员会(n 1203/2013)的批准。

背景

据报道,当GnRH激动剂或拮抗剂用于垂体脱敏时,黄体期补充在体外受精或ICSI控制的过度刺激周期中是必要的。黄体酮通常作为主要黄体期支持在所有周期,多年来没有不同的方法被尝试。GnRH拮抗剂在体外受精(IVF)周期的常见临床实践中引入,提出了几个新的概念,既用于触发,也用于对黄体期的注意[1,2]。

Tesarik等人首次表明,在GnRH激动剂和GnRH拮抗剂治疗的卵巢刺激周期后,黄体期GnRH激动剂的使用可提高临床结果[3.,4]。有人认为,GnRH可能通过垂体分泌促性腺激素间接刺激黄体,从而刺激黄体,并通过直接作用于子宫内膜和胚胎[5]。在没有Corpora Lutea的肺阶段在肺癌中加入Triptorelin时获得的施主循环的数据,表明效果可能是由于引起的效果,在子宫内膜或胚胎上[3.,6]。

从这些数据开始,已经假定了专门与黄体酮的肺相相支持可能并不总是足以促进植入,并且可以尝试其他方法[3.,4,7]。

人们提出了几种使用GnRH类似物的方法:雷公藤甲素可在卵母细胞提取后1周内一次性给药[6,7],或者从胚胎移植那天起每隔一天注射0.1 mg的雷公藤甲素,总共注射5次[8]。在黄体期,每日给予低剂量布司林喷雾剂,持续2周[9,10,11]。无论如何,这些结果的统计效力受到入组患者数量少、特点不同以及研究的实际设计的限制,其中大多数是观察性的。

我们的研究是一个前瞻性的,随机的研究,在两个独立的中心进行。本研究的目的是评价雷公藤甲素添加作为单丸或5次注射,在HCG触发的短周期拮抗剂的效果。

材料和方法

目标

本研究的主要目的是研究黄体期雷公藤素成瘾对活产率的影响。疗效的次要目标是妊娠率和植入率,以及OHSS风险方面的安全性。

患者选择

根据以下标准,在两个独立的生殖医学中心招募患者:

纳入标准

  • 年龄< 40岁

  • AFC(Antral卵泡计数)> 5 <15

  • AMH(抗Mullerian激素)> 1,5

  • 卵泡刺激素(FSH) < 10

  • 经常月经

排除标准

  • 子宫内膜异位症III ~ IV期

  • 严重男性因子(隐精子症或无精子症)

  • 多囊卵巢综合征

  • BMI(身体质量指数)< 18或> 30

  • 非平衡的甲状腺功能

所有参与研究的个体均获得知情同意。

学习规划

该研究是一项前瞻性、随机、开放的研究,于2013年7月至2015年10月在两个独立的中心进行。对于随机化,分配到各治疗组的标准是计算机生成的符合纳入标准的患者随机化表。a组(对照组)、B组(黄体雷公藤甲素五剂)和C组(黄体雷公藤甲素单剂)的患者按1:1的比例招募。该研究获得了当地伦理委员会的批准(n 1203/2013)。

治疗

将患者分为以下几组:

  1. 一个。

    拮抗剂协议(AH)。R-FSH 150-225 UI /日给出了循环的第3天。导向卵泡为13mm时添加GnRH拮抗剂。最终触发使用r-HCG 6000 UI或HCG 10000 UI。黄体期采用阴道黄体酮,600毫克/天。

  2. B。

    黄体多剂量雷公藤甲素(AHT1)拮抗剂方案。从周期的第3天开始给予R-FSH 150-225 UI/天。导向卵泡为13mm时添加GnRH拮抗剂。最终触发使用r-HCG 6000 UI或HCG 10000 UI。黄体期采用阴道黄体酮,600毫克/天。此外,从胚胎移植那天起,每隔一天给予曲妥瑞林0,1 mg,共注射5次。

  3. C。

    黄体雷公藤甲素单丸拮抗剂方案(AHT2)。该组患者除在卵母细胞收集后第6天给予单次0.2 mg注射外,治疗方法与b组相同。

各组均于第3天进行胚胎移植。β HCG在胚胎移植后12天测定。

在最终触发时出现OHSS风险的病例中,患者被排除在本研究之外。本研究对晚期卵巢过度刺激综合征的发病情况进行了安全性评价。

统计分析

对所有参数进行描述性统计。所有定量参数均采用均数和标准差。使用Chi-Square试验研究了百分比之间的差异,以概括为几种比例的比较。建立统计学显着性的最小数量的情况下计算为800。

结果

随机分组的患者共计1367年。1344名患者的总数完成了该研究,786岁以下35岁,358岁以上。

在入组患者的特征方面,治疗组之间没有观察到差异1),所检索的卵母细胞,植入卵母细胞,胚胎和转移胚胎的数量(表2)。

表1患者在治疗组之间的特征比较
表2来自不同组的实验室数据

如图1所示。1观察到阳性HCG结果的增加,临床妊娠率和输送速率在肝素中加入瘙痒蛋白时,当加入曲素苷作为单个推注或重复注射时。特别地,患有曲素蛋白五次注射或患者中的患者35岁,35岁,35%和32.9%的患者的循环分别为37,85和36,1%,35岁以上患者33%和32.9%。积极的β对照组中<35和> 35中为34.6%和28,4%(A组,无肺血管曲素素)。对于此参数,有一个增加,但它没有达到统计意义。相反,持续的怀孕率和交付率达到了重要意义P.与对照组相比,黄体雷公藤甲素组和对照组均< 0,05(35岁以下患者分别为33,3%和32,8% vs 26,1%;31,3%和31,2%对分娩率24,6%)或35岁以上的患者(30,1%和30,4%对怀孕率24,8%;交付率分别为27.7%和27.1%,而交付率为21.8%)。

图。1
图1

给出了NO患者曲素蛋白或肝细胞素蛋白的不同方案的结果比较。啊=用HCG作为触发的拮抗周期。AHT1 =用HCG作为触发器和Luteapt Triptorin五注射拮抗循环。AHT2 =用HCG作为触发器和Luteaptriptorin单个推注的拮抗剂循环。BP = HCG阳性循环;Pr =怀孕率(临床妊娠);DR =交货率;AR =堕胎率(怀孕之间没有到达递送的比例,总HCG阳性);IR =植入率。* =P.<0.05之间的差异,含有曲素素。

当加入曲素蛋白作为单个推注或多次注射时,没有观察到差异。因此,我们决定将来自两组患者的两组累积累积,维持两类患者,<35岁和35岁,我们比较了接受患有曲素素的患者和那些患者的患者没有。如表所示3.,怀孕率,植入率和交付率显着提高,当时曲素素<35岁或35岁时,P. < 0.05.

表3累积了来自患者枝条素不同方案的数据时临床结果的比较

当考虑到患者总数时,无论是35岁以下还是35岁以上,允许患者数量的高都达到了意义P. < 0.01.

所有治疗组均未观察到晚期OHSS。

讨论

对于有发生OHSS风险的女性,传统的hCG触发已被GnRHa的使用所取代[12],这不提供同样的长时间刺激毒品瘤。由此产生的粗裂解作用,并且可能缺乏植入窗的正确激活,显着降低了妊娠率[13]。这些关于黄体支持作用的数据决定了几种改善黄体支持的方法的发展,包括强化的P和E2补充,多次给药的小剂量hcg,以及“冻结所有”方法[14,15]。

从GnRHa作为触发周期的研究开始,不仅如此,所有体外受精周期中重新访问黄体阶段的需要已经获得了更明显的兴趣。2005年,Pirard等人进行了一项可行性研究,描述了一种使用GnRHa支持黄体期的新方法[9]。因为GnRHA诱导了LH的分泌,所以它们推出了在非下调循环中的整个肺癌中可能保存这种效果,从而提供必要的肺相载体。近年来,各种传统IVF协议中GNRHA的中脑单次或多种荧光剂的给药率越来越受欢迎。它可能会假设MIDluteal GNRH补充的有益作用通过重复的GNRHA管理进一步增强,如同对同一组的最近的研究表明[10]。Fusi等人还证明,从胚胎移植的那一天开始,每隔一天注射5次0.1 mg的雷公藤甲素,可以在这样的周期中挽救黄体阶段,在大多数情况下都避免了冷冻的需要,这也暗示了雷公藤素效应本身可能对黄体和子宫内膜有好处[8]。

不同的机制似乎参与了GNRHA添加到肺癌的有益作用。关于氯化术中GNRH管理的所有已公布数据的META分析表明,在肺癌中收到GNRHA的患者组中,植入率,临床妊娠率(CPR)和正在进行的妊娠率明显高而不是对照组(没有肺癌GNRHA管理)[7]。从使用GNRH拮抗剂多剂量卵巢刺激协议的试验中收集的结果强调,与对照组的肺癌中GNRHA治疗的患者患者患者显着提高了植入率,每次转移和持续的妊娠率显着高度[10]。这些发现表明,黄体期GnRHa给药可能增加所有刺激周期的植入率和每次转移的CPR,以及由GnRH拮抗剂卵巢刺激方案准备的周期中的持续妊娠率[7,16,17,18,19]。虽然转移的胚胎的数量和形态没有差异,但在肺癌中获得GNRH激动剂的患者具有更高的植入,持续的怀孕和产卵比没有[4]。

已经假设GnRH激动剂可以通过刺激从垂体的促性腺素的分泌,或通过直接通过GNRH受体直接作用[9]。应注意,在子宫内膜的基质和上皮细胞的肺相期间,GnRH受体以最大的强度表示[20.21,22]。此外,已经证明,血液蛋白曲素蛋白的肝素中的单一剂量GnRH激动剂施用,抑制排卵的捐赠卵母细胞受者的妊娠,植入,递送和出生率增加,以及语料库因此不存在,表明GNRH激动剂对胚胎的直接作用[3.,6]。GNRH激动剂对语料库的作用机制仍然是一个有争议的问题。许多观察临床研究报告了无意中施用肺癌中GNRH激动剂的后果。所有作者,只有一个例外[23],同意氯化肺阶段GNRH激动主义管理局并未损害患有辅助生殖程序所达到的妊娠的延续,相反,它似乎支持植入[24,25]。此外,在小鼠子宫内膜中免疫定位了一个GnRH受体位点[26]在人类子宫中检测到功能性LH受体[21]。这些数据表明,GnRH激动剂或GnRH激动剂诱导的黄体生成素在子宫组织中的直接作用也可能是在黄体期给药的GnRH激动剂的作用。

在怀孕开始时GNRHA的安全仍在文献中讨论[27,28]。非人类动物研究中的临床前毒理学并未表明任何致畸作用[27]。直到1998年,有超过340例意外的自然怀孕被报道在黄体中期无意中暴露在GnRHa中[29]。其中,先天性异常发生率为2.5%,妊娠损失为15%,与体外受精和一般自发人群的报告没有什么不同[29,30.,31]。应当注意,对于多年来,GNRH仓库,例如3.75mg曲素素,通常在许多长的协议艺术治疗中纳入[32]。在这个仓库制剂中,可以在给药后6周和7周在循环中检测到活性GnRH肽[33),胎儿暴露于肽的时间比本研究报告的长得多,没有任何长期不良结果的报道。

我们的研究对象是“预后正常”的患者。由于两个原因,我们只包括了当拮抗剂用于垂体抑制时的周期。首先,一个较长的激动剂周期对子宫内膜的影响是完全不同的,不能与拮抗剂方案相比较,其次,这种周期的黄体给药数据几乎没有或没有文献支持[34]。

我们获得的主要结果是,独立于所使用的方案(单个推注或多次拍摄),在氯化术中添加曲素素增加了我们的主要目标,运输率。本声明的权力由参与研究的患者的数量给出,并通过成为预期随机试验。当所有数据都累积时,妊娠期和患者的统计学差异或没有患有患者的妊娠曲素蛋白P.< 0,01,一个非常重要的差异,考虑到许多因素通常影响辅助生殖技术的结果。当雷公藤甲素在黄体期添加时,在所有周期中均未出现OHSS,这表明它的添加不会增加OHSS的风险。

结论

总之,我们认为,应重新审视简单孕期孕酮的胰岛素的概念。改善肺相级补充的几种方式可以被认为是低剂量HCG或激动剂。从我们的研究来看,似乎对拮抗剂循环的肺癌的曲素素是优化体外受精结果的良好工具。

可用性数据和材料

本研究期间生成或分析的所有数据都包含在本公布的文章中。

参考文献

  1. [1

    ] Humaidan P,Papanikolaou,例如Tarlatzis BC。Gnrha触发最终卵母细胞成熟:重新考虑的时间。嗡嗡声创业2009年; 24:2389-2394。

  2. 2

    Leth-Moller k.s. Hammer Jagd, P. Humaidan。GnRHa触发后的黄体阶段——理解一个谜

    谷歌学术搜索

  3. 3.

    Tesarik J,Hazout A,Mendoza C.在植入时通过单一施用GnRH激动剂来增强胚胎发育潜力。哼哼。2004; 19:1176-80。

    中科院文章谷歌学术搜索

  4. 4

    Tesarik J, Hazout A, Mendoza C.在GnRH激动剂和拮抗剂处理的卵巢刺激周期中,ICSI后黄体期GnRH激动剂给药对胚胎植入的有益作用。哼天线转换开关。2006;21:2572-9。

    中科院文章谷歌学术搜索

  5. 5

    Humaidan P,Van Vaerenbergh I,Bourgain C等人。早期肺相的子宫内膜基因表达受到在RECFSH刺激和GNRH拮抗剂共同处理的IVF循环中触发最终卵母细胞成熟的模式的影响。哼哼。2012; 27:3259-72。

    中科院文章谷歌学术搜索

  6. 6

    Oliveira JB, Baruffi R, Petersen CG,等。在ICSI周期中黄体期单剂量GnRH激动剂的应用:一项荟萃分析《生物内分泌》2010;8:107-12。

    文章谷歌学术搜索

  7. 7

    检查JH, Wilson C, Levine K, Cohen R, Corley D.在黄体中期,单次注射亮丙瑞林可改善来自供体卵子的胚胎移植后的着床率和活产率。临床妇产科杂志。2015;42(4):429-30。

    中科院PubMed.谷歌学术搜索

  8. 8

    在过度刺激综合征高危患者中,使用GnRH激动剂来诱导排卵和黄体支持。Gynecol性。2015;31(9):693 - 7。

    中科院文章谷歌学术搜索

  9. 9

    piard C, Donnez J, Loumaye E. GnRH激动剂作为新的黄体支持:一项随机、平行组的结果,鼻内给药布塞林的可行性研究。哼天线转换开关。2005;20:1798 - 804。

    中科院文章谷歌学术搜索

  10. 10

    Pirard C, Loumaye E, Laurent P, wns C.对更利于患者的ART治疗的贡献:持续低剂量GnRH激动剂作为唯一黄体支持的疗效-一项前瞻性、随机、比较研究的结果。内分泌学杂志。2015;727569。

    文章谷歌学术搜索

  11. 11

    Bar-Hava I, Mizrachi Y, Karfunkel-Doron D, Omer Y, Sheena L, Carmon N, Ben-David G.鼻内促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)在GnRHa触发后的黄体期支持,一种避免高反应者卵巢过度刺激综合征的新方法。Fertil杂志。2016;106(2):330 - 3。

    中科院文章谷歌学术搜索

  12. 12

    Itskovitz-Eldor J, Kol S, Mannaerts B.在接受卵巢刺激辅助生殖的妇女中,GnRH拮抗剂ganirelix治疗后,使用单丸促排卵激素雷托瑞林触发排卵,特别是关于卵巢过度刺激综合征的预防:初步报告:短时间沟通。哼天线转换开关。15(2000):1965 - 8。

  13. 13

    Leth-Moller K,Hammer JS,Humaidan P.GnRHA触发理解eNigma后的肺癌。int J Fertil Steril。8(2014):227-34。

  14. 14

    Atkinson P,Koch J,Ledger WL。GNRH激动剂触发和冻结 - 预防卵巢过度刺激综合征的所有策略:ohss风险和怀孕率的回顾性研究。AUST N Z Jopptet GynaEcol。2014; 54:581-5。

    文章谷歌学术搜索

  15. 15

    Kol S, Humaidan P, Itskovitz-Eldor J. GnRH激动剂促排卵和基于hcg的,不含孕酮的黄体支持:一项概念研究的证据。哼天线转换开关。2011;26:2874-7。

    中科院文章谷歌学术搜索

  16. 16

    van der Linden M, Buckingham K, Farquhar C, Kremer JA。Metwally M . .黄体期支持辅助生殖周期。Cochrane数据库系统2015年版:CD009154。

  17. 17

    Razieh DF,Maryam Ar,Nasim T. LuteAlphase Gonadotropin-释放激素激动剂给药对血液上介精子注射后植入率的有益效果。台湾J opptet Gynecol。2009; 48:245-8。

    文章谷歌学术搜索

  18. 18

    Brigante CMM, Mignini RM, Dal CM, Coticchio G, Comi R, Fadini R.黄体期支持与GnRH激动剂的疗效:初步比较研究。Fertil Steril. 100(3):S299 2013年9月。

  19. 19

    Fusi FM,Arnoldi M,Bosisio C,Zanga L,Frigerio L. Triptorin颁发机构改善了艺术循环的结果。Fertil SteTil。2013; 100(3):S572。

    文章谷歌学术搜索

  20. 20.

    Pirard C,Donnez J,Loumaye E. GNRH激动剂作为辅助生殖技术循环中的氯化阶段支持:试点研究的结果。哼哼。2006; 21:1894-900。

    中科院文章谷歌学术搜索

  21. 21

    Reshef E,Lei ZM,Rao CV,Pridham DD,Chegini N,Luborsky JL。在非妊娠人子宫,人胎盘,胎膜和蜕膜中的促性腺激素受体存在。J Clin Endocrinol metab。70(1990):421-30。

  22. 22

    Raga F,Casan Em,Kruessel Js,Wen Y,Huang Hy,Nezhat C等人。在月经周期中,定量促性腺激素释放激素基因表达和人血清中药物中的免疫组织化学定位。BIOL GROD。1998年; 59:661-9。

    中科院文章谷歌学术搜索

  23. 23

    赫尔曼A,Ron-El R,Golan A等人。患有患者的损伤性函数和与无意中施用促进促性腺炎蛋白释放激素的长效激动剂的怀孕的其他不希望的妊娠结果。哼哼。1992年; 7:465-8。

    中科院文章谷歌学术搜索

  24. 24

    Gartner B,Moreno C,Marinaro A等。在体外施肥循环中,意外接触日常长效促性腺培养蛋白 - 释放激素类似物管理和妊娠。哼哼。1997年; 12:2557-9。

    中科院文章谷歌学术搜索

  25. 25

    Golan A.妊娠期间无意中施用长效D-TRP6 LH-RH微胶囊之后的胎儿结果:案例报告。哼哼。1990; 5:123-4。

    中科院文章谷歌学术搜索

  26. 26

    默多克WJ。小鼠子宫内膜中GnRH受体位点的免疫悬垂性介导细胞凋亡。细胞组织res。1995年; 282:527-9。

    中科院文章谷歌学术搜索

  27. 27

    马库斯·SF,莱杰WL。长效GnRH激动剂在体外受精和胚胎移植中的有效性和安全性。哼Fertil。4(2001):85 - 93。

  28. 28

    朗巴克CB,洪堡R. GnRH激动剂用于体外受精黄体支持?在热情和谨慎之间找到平衡。哼天线转换开关。2006;21:2580-2。

    中科院文章谷歌学术搜索

  29. 29

    CACHILL D. GNRH激动作用的风险在排卵期初妊娠早期怀孕中的诱导:UPDATE'98。在:FC FM,编辑器。。纽约:帕台长;1998. p。97。

    谷歌学术搜索

  30. 30.

    Wilcox AJ, Weinberg CR, O 'Connor JF, Baird DD, Schlatterer JP, Canfield RE,等。早期流产的发生率。中华医学杂志;1988;

    中科院文章谷歌学术搜索

  31. 31

    欧洲先天性异常的流行。《实验医学生物学》686(2010):349-64。

  32. 32

    Orvieto R, Kerner R, Krissi H, Ashkenazi J, Rafael ZB, Bar-Hava I.醋酸亮丙瑞林和雷托雷林在辅助生殖技术周期中的比较:一项前瞻性的随机研究。18luck安卓客户端Fertil杂志。78(2002):1268 - 71。

  33. 33

    Happ J.,H. Schultheiss,G. Jacobi Pharmacy动力学,药代动力学和延长的LHRH激动剂Decapeptyl-SRJ的生物利用度。klijn(ed。),癌症的荷尔蒙操纵。专着系列欧洲治疗癌症研究组织,乌鸦(1987),p。249。

  34. 34

    Aboulghar MA, Marie H, Amin YM, Aboulghar MM, Nasr A, Serour GI, Mansour RT. GnRH激动剂加阴道孕酮用于ICSI周期的黄体期支持:一项随机研究。red BioMed On. 2015; 30:52-6。

    中科院文章谷歌学术搜索

下载参考

致谢

我们感谢两名中心的临床工作人员,为他们的帮助在临床工作中取得了这项研究。

资金

用于分析数据和撰写手稿的资金来自乔瓦尼老爹二十三世医院司的预算。

作者信息

从属关系

作者

贡献

所有作者都参与了临床工作。ZL和BC在提取数据库的数据中工作。FF,BCM和BC执行了数据和统计数据的分析。FF参与编写稿件,BCM,MMR和FR的合作。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应到Francesco M. Fusi

道德声明

伦理批准并同意参与

该研究得到了当地伦理委员会的批准,并获得了使用每位患者匿名数据的授权。在涉及人类参与者的研究中进行的所有程序都符合机构和/或国家研究委员会的伦理标准,并符合1964年赫尔辛基宣言及其后来的修正案或类似的伦理标准。

迪贝加莫省伦理委员会以n1203 /2013批准了该研究。

同意出版物

“不适用”。

相互竞争的利益

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

附加信息

出版商的注意事项

新利国际娱乐《自然》杂志对已出版的地图和附属机构的管辖权主张保持中立。

权利和权限

开放获取本文根据创意公约署署署的条款分发了4.0国际许可证(http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/)如果您向原始作者和源给出适当的信用,则允许在任何介质中进行不受限制的使用,分发和再现,提供指向Creative Commons许可证的链接,并指示是否进行了更改。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)除非另有说明,否则适用于本文中提供的数据。

重印和权限

关于这篇文章

通过Crossmark验证货币和真实性

引用这篇文章

Fusi, f.m., Brigante, c.m., Zanga, L。等等。GnRH激动剂在拮抗剂体外受精周期中维持黄体期:一项随机前瞻性试验饲养Biol内分泌17日,103(2019)。https://doi.org/10.1186/s12958-019-0543-2

下载引用

关键字

  • GNRH拮抗剂
  • 黄体期
  • Triptorelin.
  • IVF.
  • gnrh激动运动员
\