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在转移日测量血清孕酮水平可以是一个额外的工具,以最大限度地提高单倍性冷冻胚泡转移的持续妊娠

抽象的

背景

由于激素替代疗法(HRT)的子宫内膜制剂是临床医生的首选方案,因为有机会安排胚胎转移和患者,由于需要更少参加冷冻温热的胚胎转移(FET)。越来越多的FET提出了优化胚胎转移日的妊娠结果所需的血清P水平的问题。

方法

该前瞻性队列研究包括接受单一欧共倍体FET的患者。所有患者均接受HRT与Ostradiol valate(EV)和100mg肌肉内(IM)孕酮(P)。在胚胎转移前1小时分析血清P水平(ET)后,预定97-120小时。在所有循环中,仅利用在第5天进行的胚胎进行FET。下一代测序(NGS)用于综合染色体分析。

结果

总的来说,持续妊娠率(OPR)为58.9%(99/168)。然后根据存在情况对数据进行分类(第一组;N.= 99)或缺席(第II组;N.正在进行的怀孕的= 69。没有关于,女性年龄,体重指数(BMI),先前流产的数量没有显着差异,先前活生生的数量,精子浓度,卵母细胞的数量检索,成熟的卵母细胞数(MII),受精卵母细胞的速率,株式卵母细胞(2PN),肾小管胚胎评分,内部细胞质量(ICM)得分,子宫内膜厚度(mm),Ostrodiol(E2)和IM P给药前P水平。ET当天P水平(ng/ml) I组显著升高(28 (5.6-76.4)vs 16.4 (7.4-60)P.= 0.039)。ET当天的P水平是较高的OPR (P.< 0.001 OR: 1.033 95%CI[1.009-1.056])。ROC曲线显示ET日血清P水平对OPR有显著预测价值,AUC (95%CI) = 0.716(0.637-0.795)。预测OPR的最佳临界值为20.6 ng/ml(敏感性71.7%,特异性56.5%)。

结论

本研究表明血清的最小阈值P.HRT周期中需要达到的值,以优化临床结果。P剂量的个体化有待进一步研究。

介绍

在过去十年中,冻温胚胎转移(FET)程序的数量在全球范围内越来越多。基本情况下这种情况的主要原因是受控卵巢过度刺激(COH)方案的改进,在实验室玻璃化和选修单胚胎转移(ET)政策中实施玻璃化后的胚胎存活率较高。冻结 - 预防卵巢过度刺激综合征的所有政策和卵巢刺激的不利方面,如超级学术雌激素(E2)水平和早产黄体酮(P)升高是增加FET周期的因素。最好的子宫内膜准备方案仍然是正在进行的辩论的主题[1,2,3.];然而,由于有机会安排胚胎转移的一天及其降低的监测要求,因此激素替代疗法(HRT)是一个更受欢迎的方案。4]。雌激素二醇和磷的最佳给药途径、理想剂量和持续时间以及ET前磷的接触时间尚未明确。

随着FET手术次数的增加,血清P水平的问题也提出了,这是优化妊娠结局所必需的,因为确定一个最佳水平可能允许HRT中FET的个体化。这方面的资料比较缺乏,现有的资料大多是基于阴道给药[5,6,7,8,9]。关于肌肉注射(IM)途径也存在类似的争议。两项独立研究的数据显示,低[10和高[11]血清P水平在ET的一天。最近,卵母细胞接受者的一项前瞻性研究[8]和一项关于整倍体场效应晶体管的回顾性研究[7]显示,在接受阴道P治疗的患者中,ET当天或前一天血清P水平低对妊娠结局有显著的不利影响。然而,一项回顾性分析报告了ET当天的最佳范围[9]。

在这项前瞻性研究中,我们的目的是确定在FET当天接受IM的患者是否存在一个最佳的P水平,以便在使用单整倍体囊胚的周期中获得成功的结果。

材料和方法

设计和设置

该预期队列研究在2018年3月1日至8月31日至8月31日在土耳其伊斯坦布尔的Bahceci卫生组织进行。该研究经机构审查委员会批准,其中参考号为40.在此期间,328个欧洲百倍的冻温进行胚泡转移。

患者人口

在2018年3月1日至8月31日期间,对972例开始FET子宫内膜准备的患者进行了合格性评估。1)。研究包括168个利用整倍体囊胚的FET循环。在所有的周期中,胚胎在第3天被人工孵化,并在第5天被活检为孵化囊胚。只有第5天孵化的囊胚在加热后完全(100%)存活在本研究中。所有患者均行HRT子宫内膜准备。排除患有子宫疾病(如肌瘤、息肉和先前诊断为Müllerian异常)、HRT后存在输卵管积水或子宫内膜厚度< 7mm和第6天胚胎活检的患者。

图。1
图1

研究人口的流程图

在所有的周期中,COH、卵母细胞提取、剥除、胞浆内精子注射(ICSI)、胚胎培养、玻璃化冷冻和加热过程都被Serdarogullari和同事详细描述[12]。此外,胚胎分级、滋养层活检和胚胎移植按照标准操作程序进行,如下所述。

胚胎形态学评估和促进胚芽生物检查

记录了每个单独胚胎的发育特性。根据Gardner和Schoolcraft的分类,在ICSI之后在114小时进行胚泡形态学评估[13]。

通过在胚胎发育的第3天在第3天使用激光脉冲(Octax Navilase,MTG,德国MTG,德国MTG,德国)通过产生约20μm的孔来施加辅助孵化(AH)。在第3天激光施用后,将胚胎转移到新鲜培养基中直至活组织检查日。每个胚胎的活检是在5μL液滴中含有10%SSS(Irvine Scientific,CA,USA)的庆大霉素(MHTF,Irvine Scientific,CA)中的5μl液滴。通过拉伸方法进行促肾小管病毒活检。平均而言,从促肾小管胚胎中除去5和8个细胞,并将提取的细胞置于聚合酶链反应管中,并保持在-20℃直至pGT-a冷冻。

热化和扩展文化后的活力评估

加热过程完成后,将胚胎转移到一个平衡的培养皿中,以评估低温存活率。升温后2-3 h进行囊胚分级。根据囊胚期胚胎中完整的囊胚球(100%,≥50个,< 50个,0%)的百分比和囊胚囊的再扩张,对保温后的存活率进行量化和分类。

子宫内膜制剂和支持

用于FET的子宫内膜制剂涉及HRT。简而言之,每个妇女在升压方案中掌握口服Ostrodiol(Estrofem,Novo Nordisk,Istanbul,土耳其)(4毫克/天在1-4天,6毫克/天,5-8天,8毫克/天。在第9-12天)。TransVaginal超声检查(电视USG)(GE超声波韩国有限公司,韩国,模型; Voluson S6)在第13天进行,以测量子宫内膜厚度,如果子宫内膜厚度<7mm,则取消循环。还测量血清P水平,如果该浓度> 1ng / ml,则取消胚胎转移。口服Oestrodiol补充在8毫克/天内继续,并开始IM给予100毫克P(普利斯坦,KoçakMarther)。在黄体酮给药的第6天进行胚胎转移。口服Oestrodiol持续到第7周,并且IM P豁免直到怀孕的第10周。

血清分析和激素测量

在胚胎移植前1小时,于给药第6天取血样测定血清P。血清黄体酮浓度采用电化学发光免疫分析法测定(Cobas®Elecsys progesterone III, Roche diagnostics GmbH, Germany)。试验内变异系数为2.4%,试验间变异系数为3.9%。灵敏度为0.03 μg/l。

非倍性的遗传遗传学试验(PGT-A)

本研究中使用的NGS平台(Reploseq PGS套件,Life-Thermofisher,USA)预先验证并发布其他地方[14,15]。胚胎被诊断为欧共倍体,非洲单倍体或混沌异常。

怀孕结果测量

在胚胎转移后12天进行人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)试验。如果β-HCG水平> 5 IU / L.,试验被认为是阳性的。临床妊娠被视为通过电视 - USG检测宫内妊娠囊,并且正在进行的妊娠被定义为在妊娠16周内通过超声检查检测的可行性妊娠。在妊娠第12周之前,流产被定义为临床怀孕的损失。

数据收集和分析

检查来自同一IVF中心的168名患者的记录,以确定循环结果。因此,调查了临床妊娠,正在进行的怀孕和流产率。所有统计分析都是用Windows软件包版本25(SPSS,Chicago,USA)的SPSS进行的。一种P-≤0.05认为所有统计检验均有统计学意义。

首先,使用Kolmogorov-Smirnov测试评估连续参数的分布,以确定每个变量是否遵循正常分布。然后根据正在进行的妊娠的存在或不存在,将一百六十八名患者分为两组。由于连续变量没有遵循正常分布,因此将它们报告为中位数(最小最大)值,并且使用非参数独立中值测试来比较两组的值。

为了确定具有统计学意义的差异的近似范围,通过检查四分位数缩小ET当天血清P水平的范围;第25、50和75百分位(Q1、Q2、Q3和Q4)。Q1包括0-25%,Q2包括25-50%,Q3包括50-75%,Q4包括75-100%。然后,在四分位数组之间执行所有可能的双向同伴。

在具有Chi-Square测试的群体中比较了所有分类变量。为了确定哪些因素影响了正在进行的妊娠的结果,通过前向逐步条件程序进行二元逻辑回归分析。包括在二进制逻辑回归模型中的变量是女性年龄,体重指数,精子浓度,先前流产的数量,活生生数量,卵母细胞的数量检索,受精率,e2P促导日的水平,P含量在等日,子宫内膜厚度和血清P水平。在最终模型中只包含统计学上的重要因素,并在表格中报告3.

结果

评估用于FET的168个循环的用于FET的循环。β-HCG阳性率,临床妊娠率,OPR和流产率为69.6%(117/168),64.3%(108/168),分别为58.9%(99/168)和8.3%(9/108)。然后根据存在情况对数据进行分类(第一组;N.= 99)或缺席(第II组;N.正在进行的怀孕的= 69。女性年龄,BMI,精子浓度,卵母细胞的数量检索,流产的数量,先前活产的数量,成熟的卵母细胞数量(MII),施肥卵母细胞的速率,具有两种前核(2PN)的受精卵母细胞,以及子宫内膜厚度,E.2发现P授权的P级别在组之间存在类似。I族(Ng / ml)当天的P级别(28(5.6-76.4)vs 16.4(7.4-60)P.= 0.039)(表1)。两组间ICM和滋养层评分无显著性差异。

表1按是否持续妊娠分组的患者特征

ET日的平均血清P水平为33.2±23ng / ml。血清P.值分为四分位数(Q)。每个四分位数的血清P范围是Q1:<13.6ng / ml(N.= 42), Q2: 13.6-24.3 ng/ml (N.= 43),Q3:24.4-53.2 ng / ml(N.= 42),Q4:> 53.2 ng / ml(N.= 41)。桌子2显示Q1,Q2,Q3和Q4患者的临床结果。女性年龄(33(26-43),32(27-44),34(23-42)和31(28-44)P.= 0.86)和BMI(25.1(20.7 - -29.6), 25.1(17.9 - -32.8), 23.3(18.4 - -33.5)和22.3 (18.4 - -26.4)P.= 0.211)在4组中类似。临床妊娠率(15/42(35.7%),34/43(79.1%),分别为25/42(59.5%)和34/41(82.9),P.< 0.001)和超载比(11/42(26.2%),32/43(74.4%),22/42(52.4%)和34/41(82.9%)分别P.< 0.001), Q1组明显降低。流产率分别为4/15(26.7%)、2/34(5.9%)、3/25(12%)和0/34(0%)。P.= 0.015)在Q1组中被发现更高。

表2在ET的当天根据血清P值(Ng / ml)的临床结果

当用二元逻辑回归分析评估所有参数以确定哪些协变量和因素影响正在进行的妊娠结果,血清P水平在ET(P.<0.001,或:1.033,95%CI:1.009-1.056)是唯一的重要变量(表3.)。研究发现ET当天血清P水平与BMI呈微弱的负相关(rho:−0.284;P.= 0.001),与给药当日血清P水平呈正相关(rho: 0.224;P.= 0.001)(附加文件1:表S1)。

表3正在进行的怀孕率的二元逻辑回归分析

ROC曲线在OPR的ET的当天显示血清P水平的显着预测值,AUC(95%CI)为0.716(0.637-0.795)。OPR的灵敏度和特异性的最佳血清P阈值为20.6ng / ml(敏感性71.7%,特异性为56.5%)(图。2)。围绕该阈值的OPR为41.8%(28/67),而血清的70.3%(71/101)P.<20.6或≥20.6ng/ ml(P.<0.001)。流产率分别为15.2%(5/33),分别为5.3(4/75)%(P.= 0.089)。

图2
figure2

接收器操作特征(ROC)曲线,用于在ET的一天使用血清P水平预测OPR。AUC =曲线下的区域

讨论

在这项前瞻性研究中,纳入标准之一是在第5天用于FET的一天使用单一的胃肠细胞。这种方法增强了消除女性时代,胚胎质量和核准协议等混淆。本研究的结果表明,利用单个Euproid Blostocyst的ET日的P水平是正在进行的妊娠的独立预后因素。在FET之前血清P含量<13.6ng / ml的患者患者使用P.使用IM给予PRT的HRT进行后期膜制剂的患者显着降低了正在进行的妊娠的可能性。ROC曲线显示出统计学上显着的值,但最佳阈值显示出适度的特异性和灵敏度。

通过外源给予Ostrodiol和P,可以实现用于植入胚胎​​的接受子宫内膜。血清P的血清P浓度与阴道施用较高,而阴道施用后子宫内膜组织P浓度较高[16]。根据我们的临床经验,大多数患者选择阴道途径,因为自我给药的优势,易于使用,并减少疼痛。然而,在最近的一次,随机,护身的研究,政府仅50毫克每日的IM P, P 200毫克每日两次阴道管理,每天两次阴道管理200毫克P +即时通讯管理50毫克每3天比较在vitrified-warmed胚泡转移。结果显示,只有阴道P臂显著降低了妊娠结局[17]。

一些因素可以在阴道给药后改变p水平,例如性交,患者依从性差和阴道吸收,分布和新陈代谢的差异[18]。在回顾性研究中经历600毫克微粉化孕酮的日常阴道施用的患者中,据报道低P水平。6]。虽然在大多数情况下,增加阴道p Doshe至1200毫克增加血清P水平,但仍然不足以改善临床结果。还观察到这些变化用于IM管理[10,11]。在我们的研究中,ET日血清P水平表现出广泛的范围。尽管ET当天血清P水平与BMI呈负相关(rho:−0.284P.= 0.001),这种弱相关性不足以解释大范围的数值。个人代谢变化也应被视为相关机制。血清P水平的个体间差异使其难以预测P.不监测肺阶段的值。此外,还应评估每月或日常变异及其对临床结果的影响。

在使用IM P管理的周期中,关于ET当天P值的最佳范围的数据是有限的和冲突的[10,11]。2014年,布拉迪等人。在第3天转移中,评估新鲜供体IVF / ICSI循环中ET和妊娠速率的血清P水平之间的关联。他们报告说,新鲜供体IVF / ICSI循环中ET的血清P水平与临床妊娠和活产率正相关。IM p剂量不是标准(50或100mg /天)[10]。另外,关于ET测量的受体P水平,如果水平在等水平<20ng / ml,则P剂量增加了50-100%。然而,这不足以拯救妊娠率。类似于我们的研究,发现BMI与P级别有关。此外,该研究包括在第3天转移的1,2或3个胚胎患者对患者进行的供体循环。在比较组中没有报道转移的胚胎的数量和质量,这可能导致偏差。与本研究相比,Kofinas等人。核查分析的213个单倍体ETES和P水平> 20ng / ml在ET的eT的eT中,发现与单一的Euploid胚胎的一天有关,与OPR降低和活率有关[11]。在我们的研究中,平均血清P.值为33.2 ng / ml,近40%的患者的血清P值低于20ng / ml。Kofinas等人。没有报告P级别> 20ng / ml的患者的百分比或数量。但是,P授权的时间在早上到晚上两天后改变,这可能会影响P.价值观。不陈述ET和血清采样时间。在该研究中也没有报道BMI,这可能是欧共倍体胚胎转移后活产率和流产率的独立因素[19]。在我们的研究中,BMI被发现在群体中具有和不进行怀孕的群体。ET日血清P水平与BMI相关,并且在调整变量之后,可能影响OPR的唯一重要因素是ET日常的P级别。虽然,BMI和血清P水平之间的相关性弱,BMI较高的女性可能从给药开始时从较高剂量的P中受益。在肥胖女性中,厚的皮下组织可能对脂质孕酮的最佳渗透性产生负面影响,或者由于较大的分布量,它们的血清P水平可能会降低[10]。需要进一步的药代动力学研究来确定这些患者的最佳给药剂量,以获得≥13.6 ng/ml的血清P水平。然而,根据阴道给药P的研究结果,增加剂量并不会按比例增加系统和组织P浓度[18]。

在病例对照实验试验中报道了血清P P浓度对子宫内膜组织学和基因表达模式的影响,包括46名健康年轻女性。在补充P浓度的组中观察到形态延迟。较高的P级别导致正常的组织学,但异常基因表达[20.]。本试验支持Yovich等的临床研究,该研究报道激素控制下的低温胚胎移植周期中妊娠的可能性高度依赖于P的循环浓度,阴道给药后P的最佳浓度为70-99 nmol/l [9]。此外,在动物研究中,低和高磷浓度与植入均呈负相关[21.]。证据基于一个前瞻性和4回顾性研究使用阴道政府支持低血清P水平对妊娠的负面影响的结果,尽管不支持以前的数据发现较高的P水平产生不利的影响,这是类似于我们的研究的结果(5,6,7,8]。未来的研究需要分析和监测血清P.标准氯化石相位支持中的值。

P对于妊娠的植入和维护至关重要;因此,P水平或P抗性的任何降低可能与子宫内膜中基因表达的变化有关。发现不育妇女子宫内膜中的异常B细胞CLL /淋巴瘤6(BCL6)表达与子宫内膜P抵抗有关[22.]。高Bcl6表达是用于子宫内膜炎症的生物标志物,与炎症蛋白有关。此外,Ostrodiol和P是植入和怀孕期间免疫反应的重要组成部分[23.]。由此推测,炎症通路受一定的血清和组织P水平调控,应实现适当的组织P活性,提供适当的免疫环境,增加着床的可能性,减少妊娠丢失。个体化不仅是剂量,而且是组织活性的P可能对妊娠结局有积极的影响。

在人工循环中,子宫内膜制剂具有阴道和IM P施用。在第一剂量之后,P水平在循环中迅速增加,24小时后达到稳定状态,这使得监测失败阶段[16]。先前的组织学研究表明,非常低的p水平足以诱导组织学子宫内膜成熟,但是子宫内膜组织学成熟不是患力函数或子宫内膜接受的质量的有效衡量标准[24.]。这一结果得到了一项临床试验的支持,该试验表明在FET周期中增加阴道P给药剂量可以提高活产率,降低流产率[25.]。需要进行额外的研究以解决P的最佳路线,剂量和暴露时间,以使PET在FET周期中的肺相位支持。

该研究的主要限制是仅包括具有适当的子宫内膜厚度和良好质量的各种尿囊胚泡的女性。通过IM管理对不同群体或其他剂量的P外推将需要进一步验证。该研究可能受到了检测少的差异。

结论

总之,我们的研究结果表明,ET日的P水平是持续怀孕的独立预后因素。在FET之前,荷尔蒙监测的有效性并未被证明是有益的。然而,确定阈值水平以及P治疗的个体化剂量可以改善妊娠结果。

数据和材料的可用性

只在要求时提供。

缩写

啊:

辅助孵化

AUC:

曲线下面积

BCL6:

B细胞CLL /淋巴瘤6

COH:

受控卵巢过度刺激

E.2

ostrodiol.

等:

选择性单胚胎移植

FET:

Frozen-Warmed胚胎移植

荷尔蒙替代疗法:

激素替代疗法

我是:

肌肉内的

ngs:

下一代测序

P:

黄体酮

PGT-A:

非钙质细胞的遗传遗传筛查

PN:

Pronuclei

TV-USG:

经阴道超声

β线:

人绒毛膜促性腺激素

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Fazilet Kubra Boynukalin:对数据的设计、获取、分析和解释、文章的起草、手稿的关键修改和手稿最终版本的批准做出了重大贡献。Meral Gultomruk:对项目的构思和设计、数据分析、稿件的关键修改和稿件最终版本的批准做出了重大贡献。埃姆雷·图尔古特:对数据分析、手稿的关键修订和手稿最终版本的批准做出了重大贡献。Berfu Demir:对数据分析、手稿的关键修改和手稿最终版本的批准做出了重大贡献。Necati Findikli:对数据分析、稿件的关键修订和稿件最终版本的批准有重大贡献。Munevver Serdarogullari:对数据分析、原稿的关键修订和原稿最终版本的批准有重大贡献。Onder Coban:对数据分析、手稿的关键修订和手稿最终版本的批准有重大贡献。Zalihe Yarkiner:关键数据分析,稿件修改和稿件最终版本的批准。Mustafa Bahceci:对项目的构思和设计、稿件的关键修改和稿件最终版本的批准有重大贡献。

通讯作者

对应于Fazilet Kubra Boynukalin

伦理宣言

伦理批准和同意参与

本研究经机构审查委员会批准了参考号40。

同意出版物

从所有其他人获得的同意。

相互竞争的利益

无须报关。

附加信息

出版商的注意事项

新利国际娱乐《自然》杂志对已出版的地图和附属机构的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1:

表S1。血清P水平与ET日的关系及患者的基础和FET循环特征

权利和权限

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引用这篇文章

博伊努卡林,F.K.,古托姆鲁克,M.,图尔古特,E。et al。在单整倍体冷冻胚泡移植中,测量移植当天的血清孕酮水平可以是最大限度地实现持续妊娠的额外工具。饲养Biol内分泌17日,102(2019)。https://doi.org/10.1186/s12958-019-0549-9.

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关键字

  • 血清孕酮
  • 冷冻温热的胚胎转移
  • 怀孕
  • 整倍性
  • 胚胎活检
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