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卵巢反应差的患者黄体期刺激vs卵泡期刺激:一项随机对照试验的结果

摘要

背景

在卵巢反应不良的年轻女性中,肺期卵巢刺激(LPO)是收集患者卵母细胞的潜在方法。本研究的目的是评估LPO与卵巢反应不良(POR)的卵泡相卵巢刺激(FPO)相比的疗效。

方法

这项单中心、前瞻性、随机的试点研究比较了在伯纳乌研究所接受体外受精的POR患者LPOS和FPOS。主要结果是通过滤泡穿刺获得的中期II (MII)卵母细胞的数量。

结果

60名女性参与了这项研究,其中27名女性完成LPOS, 30名接受FPOS。LPOS组与FPOS组获得的MII卵母细胞数量差异无统计学意义(2.1±2.0 vs. 2.6±2.2,P.= 0.31)。两组的刺激时间也相似(8.35±2.8天和8.15±4.1天,P. = 0.69). Similarly, there was no significant difference in the follicle-stimulating hormone total dose, number of cumulus-oocyte complexes, survival rate, fertilization rate, or cancellation rate between groups. A significantly higher Ovarian Sensitivity Index was observed in the LPOS group versus the FPOS group (0.96 vs. 0.57,P. = 0.037).

结论

LPOS在疗效方面与FPOS相当,可能提高POR年轻女性的卵巢反应性。

审判登记

ClinicalTrials.gov标识符:nct02625532.;EudraCT标识符:2015-003856-31

介绍

对控制性卵巢刺激反应不佳是辅助生殖技术面临的最大挑战之一,据报道,在接受体外受精(IVF)的女性中,9-24%发生了这种情况[1].来自协助生殖技术(SART)和美国生殖医学协会(AS18luck安卓客户端RM)登记处的数据表明,至少50%的取消循环患有较差的妇女[2].

欧洲人类生殖与胚胎学会(ESHRE)根据以下三种特征中至少两种的存在来定义体外受精中的卵巢反应差(POR):(1)高龄产妇或任何其他POR的风险因素;(2)以前的POR;(3)卵巢储备异常检查[3.].根据这一定义,据报道POR发生在10.3%的病例中[4.].

尽管已经建立了许多刺激方案来改善POR妇女的临床结果,但最有效的方案仍然存在争议,没有足够的证据推荐任何卵巢刺激方案在这一人群中更有效[5.6.].

在卵泡早期阶段启动卵巢刺激对新鲜移植和子宫内膜在此周期接受是必不可少的。然而,由于低温生物学领域的进展[7.8.,这已经没有必要了。卵巢刺激可以通过选择性冷冻卵母细胞或胚胎来结束,其结果与新鲜胚胎移植相似[9.]即使在反应差的患者中10.].事实上,患者患者的拟议策略之一是卵母细胞随后受精的积累[11.].

以前的研究表明,在循环内的一个以上的滤泡生长的外观,表明在肺癌期间存在可获得的卵泡[12.].虽然在肺阶段期间的卵巢刺激保留用于癌症的癌症,肿瘤治疗无法延迟[13.14.15.,近年来,黄体期刺激被认为是获得足够数量的有能力的卵母细胞的一种适当的方法[16.].这提供了在同一周期内收集两次卵母细胞的可能性,以便在最短的时间内获得最多的卵子[17.18.19.].对反应差的人进行双重刺激的结果表明,在黄体期的第二次刺激会有更好的反应,但这种效应可以通过卵泡期的刺激启动来解释[17.].因此,与常规方案相比,卵巢刺激在POR患者黄体期的疗效尚待确定[20.21.22.].

该前瞻性试验研究的目的是评估患有患者卵巢刺激(LPO)是否在卵母细胞产量方面具有相似的疗效,与常规滤泡相中的幼女在具有POR的常规卵泡相。

方法

学习规划

这个单一中心,前瞻性,随机试点研究(Clinicaltrials.gov.标识符:NCT02625532;eudract标识符:2015-003856-31)评估了卵泡相卵巢刺激(FPO)的疗效与POR符合博洛尼亚标准的女性LPO。

该研究得到了圣胡安(阿利坎特,西班牙)的道德委员会批准。从所有参与者获得书面知情同意书。

研究参与者

从2016年2月和2017年12月在Intitutobernau(阿利坎特,西班牙)在IVF治疗接受IVF治疗的POR收集数据。纳入标准是:贫困者(博洛尼亚标准)[3.],年龄< 41岁,常规月经周期为21-35天,适合试管受精,适合开始用300 IU的促卵泡激素(FSH)刺激,有双卵巢,有能力参与和遵守研究方案,并已签署书面同意书。排除随机来访、子宫内膜异位症III/IV期、并发子宫病理(如子宫腺肌症、粘膜下肌瘤、Asherman综合征)和同时参与另一项研究的子宫泡> 10mm妇女。所有患者都有至少一个前一个周期少于4个卵母细胞和卵巢储备参数改变。

干预措施

女性随机分为两组:黄体期启动卵巢刺激的研究组(LPOS组)和卵泡期启动卵巢刺激的对照组(FPOS组)。

LPOS组中的患者每天从其循环第7天进行每日尿素培氏激素(LH)试验,并开始施用150瓶150 IU重组FSH加75 IU重组LH(Pergoveris®150/75)正LH测试。对照FPOS组的患者在循环的第2天或3天开始卵巢刺激,其中两个小瓶为150 IU重组FSH加75 IU重组LH(Pergoveris®150/75)。在这两组中,当最大卵泡≥14mm时,开始施用GnRH拮抗剂CetroreLix乙酸盐(Cetrotide®),每24-72小时进行检查,以超声评估和血液激素分析,测定雌二醇和孕酮水平当至少一个卵泡直径达到≥18mm时,施用2种0.1mg斜纹素醋酸纤维(Decapepthtyl®)。

卵母线检索和施肥

经阴道超声引导下穿刺采集卵母细胞,于给药36 h后,按本机构规程进行。Kitazato方法使用Cryotop设备用于卵母细胞玻璃化/加热,如别处所述[23.].

卵母细胞取出后2h,核成熟度评估后立即进行玻璃化。受热的卵母细胞培养2小时后,进行胞浆内精子注射(ICSI)。标准剂量和方案用于诊断为POR的患者。受精成功的定义是受精后16-18小时出现两个清晰的原核。

随机化

根据治疗的随机分配列表,在月经周期的第2-3天之间进行随机化。在检查没有禁忌症以开始刺激后,将患者分配给治疗组。随机化列表是由统计程序SAS®(计划程序,C),Cary,NC,USA的计划程序,版权所有(C)2002-2012)生成,这种方法在这种方法中具有相同的分配概率。调查人员无法访问此列表。处理分配放置在密封,不透明的信封中,并在随机化时由护士连续拾取。根据筛查标准,连续地将患者纳入第一个符合条件的患者。在患者确认纳入研究后立即分配随机处理。这项研究没有蒙蔽。

样本大小

总共,估计60例患者(每组30例30患者的样本量足以分析LPO与基于先前研究的FPOS的疗效[24.25.].在金正日和他的同事们的研究,24患者需要包含在每组为了检测差异1.5 cumulus-oocyte复合物(COCs),使用两面,Mann-Whitney测试有80%的电力,给定一个标准差(SD)的1.9和0.05的显著性水平(25.].进行功率分析的1.5个COCs的差异是基于后续meta分析的结果[24.],显示睾丸激素预处理将COC的数量增加1.5。其次,1.5cocs的差异可能导致组之间的大约一个胚胎差异,假设受精率为65%。1.5cocs的差异和一个胚胎的差异可能在贫困响应者的比例中至关重要,因为它可能区分胚胎转移的人,因此保持达到怀孕的可能性,以及那些不会继续进行的人胚胎转移。

结果

本研究的主要结果是通过滤泡穿刺获得的中期II(MII)中的卵母细胞的数量。刺激的长度,FSH总剂量,通过滤卵刺穿,存活率(解冻后)获得的COC的数量和施肥率被认为是二次结果。施肥率被定义为授精后的正确受精卵母细胞的数量,并且取消率被定义为取消循环与引发卵巢刺激循环的数量的比率。进行了产后分析,以评估两组卵巢敏感性指数(OSI)。通过将通过抗Müllerian激素(AMH)水平分开的COC总数来计算OSI。

统计分析

分类变量呈现为95%置信区间的百分比。连续变量显示为平均值±SD和范围。使用SPSS版本22.0软件(SPSS,Chicago,IL,USA)进行统计分析。为了比较两组之间的数据,我们使用了学生的T-Test进行了Cuantative变量。分类变量用χ分析2测试。一个P.值< 0.05认为有统计学意义。

结果

研究参与者

总共有60名妇女在2016年2月和2017年12月之间接受了IVF治疗的妇女被列入该研究。数字1显示研究中的参与者流程。随机分组后,27例LPOS患者和30例FPOS患者完成卵巢刺激。

图1
图1

流程图的研究

基线特征

LPOS组患者平均±SD年龄为36.1±3.22岁,FPOS组患者平均年龄为35.6±2.62岁。两组患者年龄、体质量指数(BMI)、体重、不孕症年龄、基础窦卵泡计数(AFC)差异均无统计学意义(见表1)1).LPOS组的基础AMH显着低于FPOS组。

表1卵巢和肺相位刺激群中卵巢抗卵巢响应者的基线特征

临床结果

LPOS组和FPOS组之间的MII卵母细胞数量没有统计学意义(表2).同样,两组间COCs数量、刺激时间、FSH总剂量、取消率、生存率、受精率均无统计学差异(见表1)2).

表2 LPOS和FPOS协议的临床结果比较

LPOS组中的激素水平

在LPOS组中评估孕酮和雌二醇水平(图。2).触发时刻的孕酮水平与基础排卵前水平相似。

图2
图2.

黄体期卵巢刺激(LPOS)组激素水平

卵巢敏感性指数的后HOC分析

考虑到FPOS组较高的AMH水平,事后分析显示LPOS组的OSI显著高于FPOS组(0.96 vs. 0.57,P. = 0.037).

讨论

据我们所知,这是第一个随机对照研究,比较了FPO和LPO在具有POR符合博洛尼亚标准的女性妇女群体中的疗效。这些结果表明,LPO对FPO具有相当的疗效,并表明它可能会改善与POR的年轻女性的卵巢反应。

在我们的研究中,两组中收集的成熟卵母细胞的数量和治疗持续时间相似,因此对于积累卵母细胞或胚胎的患者,等待月经发作以启动卵巢刺激的患者可能不再需要。因此,这可以减少在最短的时间内获得最大数量的卵母细胞或胚胎所需的时间,这对于被诊断为患有POR和/或晚期的患者至关重要。

以往关于LPOS与FPOS在POR患者中的疗效比较的研究很少。一项对40名POR患者进行的随机对照研究发现,接受LPOS的患者与接受FPOS的患者获得的卵母细胞数量相似[26.].最近一项对18名POR患者进行的随机、开放标签的试点试验证实,无论刺激阶段如何,提取的卵母细胞数量都是相似的[27.].此外,本试验未发现两种刺激方案在其他终点,如卵泡生长、血清雌二醇水平、妊娠和活产率方面存在显著差异[27.].另一项针对大量女性PORs患者的初步研究(N = 60), similar in size to our study, showed that the numbers of retrieved oocytes, MII oocytes, fertilized oocytes and day-3 embryos were significantly higher in the LPOS group than in the FPOS group [28.].

我们的研究的主要优势在于FPOS和LPOS采用了完全相同的剂量和刺激方案,避免了使用不同方案导致的潜在偏倚,如上海方案[18.或之前的试点研究[28.,尽管他们的前瞻性和随机设计,不同的剂量和促性腺激素的使用,以及不同的策略来抑制LH峰值。需要考虑的最重要的一个方面是,两组的刺激时间是相似的。上海方案的作者指出,来曲唑在LPOS中使用是必要的,以避免刺激的过度延长[18.,但我们的研究结果挑战了这一假设。

我们研究的另一种实力是与双卵巢刺激分开评估LPO,这避免了先前刺激在同一循环的卵泡阶段的可能引发效果。在同一卵巢循环中刺激(Duostim)的刺激后收集的188次预后患者的最近发表的患者对预后患者患者的成对卵泡相位和肺癌患者,发现LPOS衍生的卵母细胞与FPOS衍生的卵母细胞一样称职[17.].这一发现支持了LPOS在预后不良患者中的应用,并对卵泡补充的“单补充事件”理论提出了质疑[17.].先前的研究也报道了LPOS后收集的卵母细胞数量明显高于FPOS后[16.]这可能受到多福斯防御方法本身的影响,因为在FPO结束后立即进行了LPO。因此,在FPOS之后达到的高水平的雌二醇和孕酮可以同步将在LPOS期间生长的嗜睡卵泡的群体,以及在其颗粒细胞中提高FSH受体的增殖[29.],导致整体对卵巢刺激的更好反应。

我们的研究没有对LPOS与FPOS对卵巢刺激的反应更大。这种情况可以通过包括博洛尼亚标准的患者构成了一个特别差的预测,因为符合博洛尼亚标准的患者30.].因此,任何证明有用的策略都是非常困难的,这种分类一直是批评的主题[31.].另一方面,尽管随机化过程严格,分配给FPOS组的患者具有更高的AMH水平,并且在该组中预期更大的反应,其实没有发生。在我们的研究中,与FPOS组相比,LPOS组中检索到的卵母细胞的绝对数量和AMH水平(即OSI)的比例显着高。一些作者假设这一比率是卵巢响应能比其自身的参数更好地表示[32.].使用OSI而不是提取的卵母细胞的数量作为卵巢反应的测量似乎更合适和特别有用,因为不同的患者表现出不同的AMH水平,这可能会对结果产生混淆效应。基于这种情况,LPOS可能被认为是获得更高卵巢响应性的更好选择。一项具有更大样本量和不同人群(包括次优反应者)的随机研究[33.]强制性是为了确定这种可能性。

LPOS组中激素评估的结果具有特殊兴趣。首先,雌二醇的水平具有与具有常规刺激的循环的值相当的值,因此这对于更好的刺激控制可能感兴趣。另一方面,关于孕酮水平,在刺激6天后观察到显着的升高,提供了语料库的活性证据。然而,触发当天的黄体酮水平与败血管相似。这一事实指出了在LPO期间使用策略来抑制LH峰的需求,无论是用拮抗剂还是与外源性孕酮给药,因为这些水平没有确保LH中的有效阻滞雌二醇刺激的浪涌34.35.].

在随后在LPOS和FPOS组中获得的卵母细胞的随后演变中没有观察到差异。两组中解冻后的存活率和施肥率相似,因此似乎使用LPO或FPO的使用会影响卵母细胞质量。由于该研究的设计(累积卵母细胞的患者与不同刺激收集的其他卵母细胞一起使用),无法获得临床结果。然而,先前研究的结果在这方面令人放心,显示出类似的胚泡形成,非整倍性,妊娠,活率,产科结果和活产出缺陷[17.36.].

我们的研究结果暗示了在年轻的POR和LPOS患者中,选择性玻璃化冷冻卵母细胞或胚胎的可能性,使用与FPOS相同的方案,并且不需要等待整个月经周期。此外,LPOS可能比传统的方案具有优势,如缩短卵泡刺激周期和提高每个启动周期回收的卵母细胞的产量[37.],这对初始POR的患者可能特别有吸引力。

最后,应考虑我们研究的几个局限性。首先,我们的结果基于单中心,非蒙蔽,试验试验,其样本量小,在启动注册之前没有执行样本大小计算。其次,在博洛尼亚标准的基础上注册的参与者[3.可能是异质的。最后,考虑不同的抗苗毒性水平,不对样本进行分层。因此,在总结这一发现时应谨慎,必须进行更大规模的多中心随机研究来确定该人群中卵巢刺激的最佳选择。未来还需要进行更多的研究来证实LPOS在卵巢(和卵泡)环境以及临床、围产期和产后结局方面的安全性。

结论

我们的研究结果表明,在检索的MII卵母细胞数量方面,LPO对FPO具有相当的疗效,并且可以改善具有POR的年轻女性的卵巢反应性。鼓励未来随机对照试验具有更大的样本量,以阐明该人群中卵巢刺激的最佳策略。

可用性数据和材料

本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从通讯作者处获得。

缩写

亚:

窦的卵泡数

AMH:

抗Müllerian激素

ASRM:

美国生殖医学协会

BMI:

体重指数

COCS:

巨核菌复合物

次于:

欧洲人类生殖和胚胎学会

FPO:

卵泡期卵巢刺激

FSH:

促卵泡激素

ICSI:

胞浆内精子注射

IVF:

体外受精

LH:

叶黄素激素

LPO:

肺肺卵巢刺激

信息产业部:

中期二世

osi:

卵巢敏感性指数

POR:

卵巢反应不佳

萨尔:

辅助生殖技术社会18luck安卓客户端

SD:

标准偏差

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下载参考

致谢

作者要感谢Ana Isabel Ortega代表施普林格Healthcare Communications提供医学写作协助,以及施普林格Healthcare Communications的Sarah Greig博士,她为提交的手稿设计了格式。这个医疗写作援助是由默克·雪兰诺资助的。

资金

本研究由Rafael Bernabeu基金会资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

JLL:数据的工作,获取,分析和解释设计。BM:数据采集,分析和解释。LL:数据的获取,分析和解释。AB:数据采集,分析和解释数据。BLL:数据采集,分析和解释数据。JCC:数据采集,分析和解释。JG:数据采集,分析和解释。JT:数据采集,分析和解释。RB:数据采集,分析和解释。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应到Joaquínllácer.

伦理宣言

伦理批准和同意参与

本研究表演的所有程序符合San Juan(阿利坎特,西班牙)和1964年赫尔辛基宣言及其后期修正案或可比较的道德标准的标准。该研究得到了圣胡安(阿利坎特,西班牙)的道德委员会批准。从所有参与者获得书面知情同意书。

同意出版物

不适用。

利益争夺

JLL从Merck-Serono接收研究拨款和讲座费用。剩下的作者声明他们没有竞争利益。

附加信息

出版商的注意事项

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权利和权限

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引用这篇文章

Llácer,J.,Moliner,B.,Luque,L.等等。卵巢相位刺激与卵巢响应者的卵泡相刺激:随机对照试验的结果。天线转换开关性杂志18,9(2020)。https://doi.org/10.1186/s12958-020-00570-7.

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关键词

  • 卵泡期卵巢刺激
  • 肺肺卵巢刺激
  • 随机临床试验
  • 卵巢储备
  • 可怜的卵巢响应者
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