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同型半胱氨酸相关MTHFR和MTRR基因三种错义突变与中国南方女性多囊卵巢综合征发病风险的关系

摘要

背景

同型半胱氨酸与多囊卵巢综合征(PCOS)的病因尚不清楚。在人类中,同型半胱氨酸水平主要受两种酶的影响:亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)。而这两种酶的活性主要受三种错义突变的影响,分别是C677T (MTHFR)、A1298C (MTHFR)和A66G (MTRR)。本研究旨在探讨三种错义突变与PCOS之间的关系,并探讨三种错义突变是否通过影响同型半胱氨酸水平而对PCOS产生影响。

方法

设计了一项病例对照研究,包括150名PCOS患者和300名对照组。采用Logistic回归分析评估三种错义突变与多囊卵巢综合征的相关性。采用线性回归分析来评估三种错义突变与同型半胱氨酸水平之间的关系。通过中介分析研究这三种错义突变是否通过影响同型半胱氨酸水平而对PCOS产生影响。

结果

经过调整和多轮测试,MTHFRA1298C与PCOS显著相关,且呈剂量依赖关系(与AA相比,OR = 2.142 AC和OR = 3.755 CC;P< 0.001)。MTRR名义上A66G与多囊症有关。突变MTHFRA1298C和MTRRA66G与同型半胱氨酸水平显著相关。中介分析表明MTHFRPCOS上的A1298C是由同型半胱氨酸介导的。

结论

MTHFRA1298C和MTRRA66G与多囊卵巢综合征有关MTHFRA1298C可能通过影响同型半胱氨酸水平来影响多囊卵巢综合征的发病风险。

背景

多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的影响育龄妇女的内分泌代谢疾病。多囊卵巢综合征没有治愈的方法,而且很容易复发[1,2,3.]。虽然PCOS的病因尚不完全清楚,但越来越多的证据表明它是一种由环境和遗传因素引起的多因素疾病[4,5,6,7]。环境因素包括环境毒素、饮食和营养、社会经济地位、地理等,被认为影响多囊卵巢综合征的发病机制[8,9,10]。此外,基因的突变、多态性和差异调控可能有助于PCOS的遗传发病机制[11,12]。虽然有少量研究报道了多囊卵巢综合征与几个候选基因之间的关系[13,14,15,目前还没有单一基因被确定为生物标志物。

多项研究表明,同型半胱氨酸水平升高可能与多囊卵巢综合征的发病机制有关[16,17,18,19,20.]。有研究发现,同型半胱氨酸水平升高可通过抑制雌激素调节M2巨噬细胞极化,从而促进PCOS小鼠胰岛素抵抗和脂肪组织炎症[20.]。一项由936名参与者参与的多中心随机对照试验表明,高同型半胱氨酸血症(一种以血液中异常高同型半胱氨酸水平为特征的疾病)增加了多囊卵巢综合征患者妊娠失败和排卵减少的风险[16]。

在人类中,同型半胱氨酸的水平主要受叶酸和蛋氨酸代谢的影响[21,其中亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)和蛋氨酸合成酶还原酶(MTRR)是关键酶[22,23,24,25]。有研究表明,这两种酶的活性主要受三种错义突变的影响,即C677T (MTHFR), A1298C (MTHFR)及A66G (MTRR)[23,26,27]。C677T突变是将677位点的C碱基替换为T,导致丙氨酸被缬氨酸替换,从而产生活性降低的热敏变异。的突变MTHFRA1298C是碱基A在1298位点被C取代,导致谷氨酸被丙氨酸取代,降低了酶的活性。的MTRRA66G突变将异亮氨酸转化为蛋白链中的蛋氨酸残基,随后破坏蛋氨酸/同型半胱氨酸循环。

因此,我们推测C677T、A1298C和A66G可能是PCOS的危险因素,它们通过增加同型半胱氨酸水平发挥作用。在这个病例对照研究中,我们对这三个错义突变进行基因型分析,以阐明它们是否为多囊卵巢综合征的危险因素。此外,我们还研究了这三种突变是否通过影响同型半胱氨酸水平在多囊卵巢综合征中发挥作用。

材料和方法

参与者

本研究于2018年12月至2019年8月在南方医科大学珠江医院妇产科招募了150名绝经前多囊卵巢综合征女性。根据鹿特丹诊断标准,所有病例均有PCOS的明确诊断[28]。同期共招募300名年龄匹配、健康、无多囊卵巢综合征的生育妇女作为对照组。所有病例和对照组均无癌症、糖尿病、高血压、高催乳素血症、库欣综合征、肢端肥大症、免疫系统紊乱史,近期有妊娠史,研究前口服避孕药半年,既往无叶酸治疗。

每个参与者都提供了研究的书面知情同意书。本研究获得南方医科大学珠江医院机构研究伦理委员会批准。

措施

在本研究中,从每个受试者中抽取两份空腹静脉血样本。一组用正常EP管收集血清,另一组用抗凝处理过的EP管收集DNA。均在−80℃保存使用。

血清测量

采用循环酶法在迈瑞BS2000M全自动生化分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子有限公司,深圳,中国)上测定血清同型半胱氨酸水平。通过分析6个零校准器重复和2个最低非零校准器重复测定检出限。如果同型半胱氨酸的浓度超过50µmol/L,则手工稀释样品,重新检测。参考范围为5 ~ 15µmol/L。

DNA提取和基因分型

DNA样本采用磁性血液基因组DNA试剂盒(中国北京天根生化科技有限公司)提取,-20℃保存使用。

每个DNA样本都进行了评估MTRRA66G,MTHFRA1298C,MTHFRC677T单核苷酸多态性(SNPs)使用TaqMan-MGB SNPs基因分型分析(应用生物系统公司,福斯特市,CA,美国)。荧光定量PCR检测TaqMan-MGB。所用试剂和引物均来自人MTHFR和MTRR基因多态性检测试剂盒(荧光PCR;广州苏瑞盛生物科技有限公司)。PCR扩增条件如下:95°C变性10分钟紧随其后20周期放大(92°C 15年代60年代和60°C)和35周期放大(89°C 15年代和90年代60°C)。所有的化验都复制两次,基因型配置由一个自动等位基因决定调用的质量值0.95。

统计分析

统计学和临床特征的差异采用卡方检验或t检验进行比较。用χ值检验基因型分布的偏差是否符合Hardy-Weinberg平衡2测试。之间的关联MTHFR / MTRR在加性、显性和隐性模型下使用logistic回归分析评估突变和多囊卵巢综合征的风险。Bonferroni校正用于调整多重比较。用线性回归来评估同型半胱氨酸和MTHFR / MTRR基因突变。我们进一步进行了因果中介分析来检验两者之间的关联是否显著MTHFR / MTRR突变和多囊卵巢综合征是通过同型半胱氨酸水平介导的。中介效应的显著性采用5000次bootstrap迭代,平均为间接效应和直接效应。使用SPSS PROCESS macro进行bootstrapping test,检验中介效应的统计显著性[29]。

对于所有的多变量模型,潜在的混杂因素,包括年龄、BMI、吸烟、饮酒史和高血压家族史进行了调整。小动物——一张长有P- < 0.05为有统计学意义。所有数据分析均采用SPSS 19.0软件包进行。

结果

参与者的特征

表格1展示了参与者的特点。PCOS组平均年龄为27.02±4.76岁,与对照组比较差异无统计学意义(p= 0.363)。与之前的meta分析一致[30., PCOS组超重或肥胖的比例高于对照组。多囊卵巢综合征组的叶酸水平明显低于对照组,同型半胱氨酸水平明显高于对照组。在其他特征上,两组参与者之间没有显著差异。

表1参与者的人口学和临床特征

在Hardy-Weinberg平衡中,在不同的基因型比例下,未发现与预期群体的显著偏差MTHFRC677T(χ2= 2.41,P= 0.12),MTHFRA1298C(χ2= 3.65,P= 0.06)MTRRA66G(χ2= 3.42,P= 0.06)。

三个错义突变的组合MTHFRMTRR基因和多囊卵巢综合征的风险

表格2显示了三者之间的基因联系MTHFR / MTRR突变和多囊症在单变量和多变量加性、显性和隐性模型。的MTHFR在所有三种模型下,A1298C都显示出与多囊肺综合征的显著关联,并且在调整潜在混杂因素后,该关联仍然显著,并应用了多次测试的Bonferroni校正(P< 0.016)。在多变量分析中的可加性模型MTHFRA1298C,观察到明显的剂量依赖性。与对照组(AA)相比,携带1个风险等位基因(AC)的多囊卵巢综合征(PCOS)患病率为2.142倍,携带2个风险等位基因(CC)的多囊卵巢综合征患病率为3.755倍。的MTRR名义上A66G与PCOS相关(0.016 <p< 0.05),而不是显性模型。两者之间没有联系MTHFRC677T和多囊卵巢综合征。

表2基因型分布MTHFR, MTRR根据加性、显性和隐性模型在病例和对照中的突变

在将肥胖女性从两组中移除后,我们发现了相似的结果(数据未显示)。

三个错义突变的组合MTHFRMTRR基因和血清同型半胱氨酸水平

表格3.显示三者之间的联系MTHFR / MTRR调整潜在混杂因素后,所有参与者的突变和血清同型半胱氨酸水平。突变MTHFRA1298C和MTRRA66G与血清同型半胱氨酸水平显著相关。具有更多风险等位基因的参与者比具有较少风险等位基因的参与者与更高的血清同型半胱氨酸水平有显著的正相关。例如,MTHFR A1298C中有一个风险等位基因(AC)的人同型半胱氨酸水平比无风险等位基因(AA)的人高0.867µmol/L,有两个风险等位基因(CC)的人高2.092µmol/L。

表3三者的关联MTHFR / MTRR突变和同型半胱氨酸水平

中介分析

表格4显示三者之间是否有关联MTHFR / MTRR突变和多囊卵巢综合征是通过同型半胱氨酸水平介导的。随机中介分析表明MTHFRA1298C对PCOS的作用是通过同型半胱氨酸水平介导的(AC的间接作用= 0.772;1.861 CC;p两者均< 0.05)。为MTRRA66G,只有GG表现型对PCOS的影响是通过同型半胱氨酸水平介导的(间接效应= 0.623;p< 0.05)。为MTHFRA1298C和MTRRA66G,无明显的直接影响。两者之间没有直接或间接的联系MTHFRPCOS的C677T和同型半胱氨酸水平。

表4三者关联的中介分析MTHFR / MTRR突变与PCOS风险(由同型半胱氨酸介导)

讨论

研究表明,同型半胱氨酸水平升高可能与多囊卵巢综合征的发病机制有关。在这个病例对照研究中,我们发现了两种同型半胱氨酸相关基因的突变,即MTHFRA1298C和MTRRA66G与多囊卵巢综合征(PCOS)风险相关,且这种关联是通过影响同型半胱氨酸水平介导的。

在我们的研究中,MTHFR在调整潜在混杂因素后,A1298C与多囊卵巢综合征高度相关。相对于野生型基因型AA,突变纯合子基因型AC PCOS的风险高2.142倍,3.755倍和CC PCOS的风险更高,这表明,每个额外的效果更大风险等位基因c .在协议与我们的研究中,最近的一项荟萃分析表明MTHFRA1298C与多囊卵巢综合征易感性相关[31]。为MTRRA66G,我们的结果提示与多囊卵巢综合征有关,但多次试验后没有发现显著的关联。203名巴西参与者的病例对照研究表明,多态性纯合子突变MTRRA66G与多囊卵巢综合征的保护因子相关[32]。为MTHFRC677T,我们没有观察到它与多囊症有关;报道了相互矛盾的结果,从没有观察到与波兰有关[33在韩国人群中,T等位基因是多囊卵巢综合征的危险因素[34]。这种不同的研究结论可能是由于基因突变、种族、地区等因素,也可能是由于样本量的差异。

重要的是,我们还发现了两者之间的联系MTHFR血清同型半胱氨酸水平介导A1298C和PCOS。中介分析检查SNP-PCOS关联中有多少比例通过同型半胱氨酸传播,并确认独立于同型半胱氨酸的关联比例。中介分析结果显示A1298C对PCOS的影响是通过同型半胱氨酸。据我们所知,这是首次对遗传因素与多囊卵巢综合征风险之间的潜在机制进行研究。此外,A1298C对同型半胱氨酸和PCOS的影响存在一个生物学预期方向,即具有更多风险等位基因的A1298C增加了同型半胱氨酸水平,增加了PCOS的风险,这支持了中介分析结果。

同型半胱氨酸是一种在人体内合成的蛋白质,理想情况下,它在血液中浓度较低[35]。同型半胱氨酸升高是许多疾病的危险因素,包括多囊卵巢综合征和心血管疾病[36,37,38,39,40,41]。因此,我们对同型半胱氨酸相关突变与多囊卵巢综合征之间关系的发现支持了之前的研究。然而,为了证实同型半胱氨酸水平与多囊卵巢综合征之间的因果关系,需要进行孟德尔随机化研究。由于A1298C的突变影响MTHFR的功能,治疗MTHFR的药物可能会降低多囊卵巢综合征的风险。此外,由于PCOS患者有更高的心血管疾病风险,可能有一种假设,PCOS患者aMTHFRA1298C AC/CC基因型可能易发生心血管疾病[42]。本研究的一个关键优势在于,我们使用中介分析来解释风险突变与多囊症之间关联的生物学合理性。此外,在回归分析中考虑了潜在的混杂因素。

然而,研究存在一些局限性。与其他病例对照研究类似,我们的研究对因果关系的验证有限,但观察到来自布拉德福德-希尔标准的其他流行病学支持[43,例如基因与多囊卵巢综合征结果之间的时间关系、强大的影响量级、明确的等位基因剂量依赖以及生物学上的合理性,我们的发现增加了因果关系的可能性。尽管PCOS组超重或肥胖的比例明显高于对照组(11.3% vs. 5.7%),但可能存在一些纳入偏倚,因为PCOS患者超重和肥胖的综合估计患病率为61% [30.]。另一个局限性是我们使用了方便的样本来检验风险等位基因和同型半胱氨酸水平之间的关系,这阻碍了对样本代表性的控制。这种控制的缺失可能会导致样本和研究结果的偏倚,从而限制了研究的更广泛应用。此外,由于这三种突变与PCOS的关系可能是种族特异性的,基因与环境的相互作用也可能调节PCOS的风险,本研究的结果还需要在不同人群和其他更大的队列研究中进行验证。

总之,MTHFRA1298C和MTRRA66G与多囊卵巢综合征有关MTHFRA1298C可能通过影响同型半胱氨酸水平来影响多囊卵巢综合征的发病风险。治疗MTHFR的药物可以降低患多囊卵巢综合征的风险MTHFRA1298C AC / CC基因型。

数据和材料的可用性

本研究中使用和分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

缩写

PCOS:

多囊卵巢综合征

MTHFR:

亚甲基tetrahydrofolate还原酶

MTRR:

蛋氨酸合成酶还原酶

单核苷酸多态性:

单核苷酸多态性

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在此,我们要感谢广州旭胜生物科技有限公司对我的技术支持,也要感谢所有帮助过我、支持过我、鼓励过我的朋友,特别是袁飞兰小姐。

资金

本研究得到国家自然科学基金项目[批准号:81701418]、广东省科技计划项目[批准号:2014A020212667]的资助。

作者信息

从属关系

作者

贡献

MY, FWQ, ZY:设计实验,撰写手稿;FWQ, PY, ZY, WXY, TD, YLX:进行实验;FWQ, ZY:分析数据;MY, LMJ, HYX, XYL, MWY, JJJ:招募受试者。所有的作者都最终同意了稿件的提交版本。

相应的作者

对应到应马

道德声明

参与的伦理批准和同意

本研究经南方医科大学珠江医院伦理委员会批准,按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。所有参与者均获得了书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者声明没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

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冯伟,张勇,潘艳。et al。同型半胱氨酸相关MTHFR和MTRR基因三种错义突变与中国南方女性多囊卵巢综合征发病风险的关系天线转换开关性杂志19日,5(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-020-00688-8

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关键字

  • 多囊卵巢综合征
  • MTHFR
  • MTRR
  • 叶酸
  • 同型半胱氨酸
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