跳转到主要内容

缺氧及其在腺型症中的子宫内膜受接受的关系:初步研究

抽象的

背景

子宫腺肌症(AM)是导致女性不孕的重要原因。然而,其根本机制尚不清楚。本报告描述了缺氧及其可能与子宫内膜容受性在AM的初步研究。

方法

该研究分为体外和体内实验。在体外,使用实时PCR和Western印迹检查植入周期内的子宫内膜接受标记物Hoxa10和Hoxa11的表达水平。使用免疫组织化学测定缺氧诱导因子(HIF)-1α,HIF-2α和HIF-3α的子宫内膜表达。在体内,使用由口服授权制革毒素建立的AM小鼠模型,我们使用HIF-2α拮抗剂(PT2399; 30mg / kg体重,每天每天2天每天两次)表达HIF-2α的表达,然后检查使用实时PCR和Western印迹Hoxa10和Hoxa11的表达水平。

结果

患有比对照患者患者的患者的子宫内膜体mRNA和蛋白表达水平显着降低。HIF-2α的表达在AM组中显着高于对照组,而HIF-1α和HIF-3α的表达在两组中相当于同等。在体内分析表明,HIF-2α拮抗剂的给药导致HOXA10和HOXA11在MRNA和蛋白质水平在AM模型小鼠中的表达增加。

结论

HIF-2α过表达可能是am中子宫内膜受接受性降低的一种原因。目前的调查结果提供了对HIF-2α介导的am相关的不孕症的洞察力,并表明PT2399具有潜力作为AM的治疗。

审判登记

本试验回顾性地注册。

背景

腺细胞症(AM)是生殖年龄妇女最常见的疾病之一,发病率为5-70%[1]。随着诊断技术的改进,最近越来越多的证据表明我是女性不孕症的重要原因[2]。一份报告指出,27%接受辅助生殖技术(ART)治疗的不孕患者表现出AM [18luck安卓客户端3.]。植入(OTS比率(或)0.66,95%置信区间(CI)0.49-0.88)和临床妊娠(或0.75,95%CI 0.61-0.93)的患者在患者中明显低于接受艺术治疗的非患者[4.]。这些发现表明AM可能在不孕患者中频繁出现,并可能降低怀孕率;因此,AM在生殖研究中得到了相当多的临床关注。

已经表明,AM可能影响正常的子宫蠕动和精子运输,导致不孕和堕胎[5.]。AM对子宫内膜容受性的影响是近年来研究的重点。子宫内膜容受性是建立正常妊娠的一个重要过程。评价子宫内膜可接受性的分子生物学指标包括homeobox A10 (HOXA10)、HOXA11、整合素b3、白血病抑制因子(LIF)和骨桥蛋白。一项研究报道,AM患者子宫内膜中HOXA10和白细胞介素10 (IL-10)的表达显著降低[6.]。使用实时聚合酶链反应(实时PCR)和免疫组化技术,Yen等人。发现患有AM患者的胚胎植入期间LIF及其受体显着降低[7.]。此外,我们的初步实验表明,在植入期间,在AM的小鼠模型中,子宫内膜中的Hoxa10,Hoxa11,整联蛋白B3和生命表达和血吞作用显着降低[8.]。

缺氧诱导因子(HIF)是控制对缺氧的细胞适应性反应的重要转录因子,缺氧调节的核心特征[9.]。每个HIF包含两个亚基,一个功能α亚基和一个结构β亚基。HIF-α家族包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α,它们的α-亚基结构不同。目前的研究主要集中在HIF-1α,而对HIF-2α的研究较少。虽然HIF-1α和HIF-2α具有相似的结构,但它们的生理功能却截然不同。HIF-1α通常在急性缺氧条件下被激活,随着缺氧时间的延长而显著降低。相反,随着缺氧时间的延长,HIF-2α水平显著升高[10.]。此外,HIF-1α和HIF-2α在全身的分布也不同。HIF-1α在体内广泛分布,在多种器官和组织中表达,而HIF-2α主要在子宫内膜和肾脏表达,提示HIF-2α可能在胚胎着床过程中发挥作用。然而,很少有研究关注着床过程中子宫缺氧的作用,对HIF-2α作为缺氧传感器的作用的研究也比较有限。

目前低氧微环境对AM子宫内膜HIF-α因子表达的影响研究为AM相关不孕提供了新的视角。

方法

研究设计

本研究包括两部分。在I部分中,使用实时(RT)-PCR和Western印迹,在体外研究中,在植入期间检查了子宫内膜接受标记Hoxa10和Hoxa11的表达水平。另外,我们使用免疫组化确定HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α的子宫内膜表达。在II部分中,在体内研究中,我们对使用由口服施用Tamoxifen建立的AM小鼠模型进行HIF-2α对子宫内膜接受的初步调查。

病人群

所有患者都入院,山东省第一家医科大学第一家医科术院的第一个附属医院妇产科和妇产科妇产科妇科和妇产病系。根据病理结果,30名注册的患者均匀分为两组:AM组(n= 15)和一个非am组(n= 15)。我们采用公认的AM病理诊断标准如下:子宫内膜良性侵犯子宫肌层,造成子宫弥漫性增大,镜下显示异位、非肿瘤性子宫内膜腺体和间质被肥厚、增生的子宫肌层包围[11.]。无患者在本研究前接受至少6个月的内分泌治疗,包括口服避孕药、促性腺激素释放激素激动剂或激素替代治疗。所有患者均获得知情同意。

子宫腺肌症小鼠模型

新生雌性小鼠(癌症研究所品系)随机分为两组,AM组12只,非AM组6只。所有小鼠都被关在一个温度控制的房间(22°C),有控制照明(12小时的光/暗循环),并被给予自由饮水和标准饮食。我们用他莫昔芬建立AM小鼠模型,如我们之前报道的[8.12.]。先前的研究也证明了这种方法的有效性[13.14.]。在该研究中,使用血红素和曙红(H&E)和平滑肌肌动蛋白染色来证实AM的小鼠模型的成功建立。从第2至第2天到第5天,在2.7μmol/ kg体重(上海复旦前进科技有限公司,上海,中国上海,上海,上海,中国上海,中国上海福建科技有限公司)喂食他莫昔芬。出生后四周,am小鼠随机分配两组,6只小鼠/群体。每天通过口服饲养施用30mg / kg pt2399(HIF-2α拮抗剂)2天[15.]。

出生后六周,每位女性都与一个男性交配过夜,并在第二天早上检查了阴道插头。发现阴道塞的日子被指定为妊娠第1天。

样品收集

术前采集血样。使用化学发光微粒免疫分析法(Beckman Coulter Inc., Brea, CA, USA)测定血清肿瘤抗原125 (CA125)水平。试验间和试验内变异系数均< 10%。

子宫内膜样品在月经循环的缺血术期间从患者中取出患者。在妊娠的第4天(植入时),将小鼠安乐死于19:00-20:00 h。将来自患者和小鼠的子宫内膜组织样本分为两个部分:一种固定在4%福尔马林溶液中,嵌入在石蜡块中,切成4μm的H&E病理分析和免疫组化分析;另一个立即将冷冻并储存在-80℃以进行后续分析。

免疫组织化学

石蜡包埋切片按照标准方案脱蜡和再水合,用3% H孵育2O.2消除内源性过氧化物酶活性,然后用10%山羊血清封闭。将切片与抗HIF-1α(Abcam,Cambridge,UK)一起温育,-HIF-2α(ABCAM),-HIF-3α(ABCAM),或α-SMA(武汉Goodbio技术,武汉,中国)抗体在4℃下过夜。将适当的共轭二抗(Proteintech Group,Inc.,Rosemont,IL,USA)在室温下与组织样品孵育1小时。对于阴性对照样品,省略了初级抗体。使用Imagej(国家健康机构,贝塞斯达,MD,USA)进行免疫组织化学染色的定量分析。图像被两名调查员评估,他们彼此蒙蔽。

实时聚合酶链反应

根据制造商的说明,我们使用Trizol Reagent(Takara,Dian)的子宫内膜组织中提取了总RNA。使用Sangon Biotech Co. Ltd.(中国上海)设计的引物合成第一链cDNA。使用7500快速实时PCR系统(Thermo Fisher Scientific,Waltham,Ma,USA)进行SYBR绿色基因组定量实时PCR。前向(F)和反向(R)引物的序列如下:Hoxa10,F-5'-GccccttcagaaaacagtaaAg-3',R-5'-AggtggacGacgcGGGTGATCTCA-3';HOXA11,F-5'-TCCAGCCTCCCTTTTTTTTG-3',R-5'-GTAGCAGTGGGCCAGATTGC-3'。

2-ΔΔct采用β-肌动蛋白(β-actin) (ACTB.)对表达式数据进行归一化处理。每个样本进行三次分析。

西方墨点法

从子宫内膜中提取蛋白,用western blotting分析全细胞提取物。将等量的蛋白质样品加载到10%的SDS-PAGE凝胶上,转移到聚偏二氟乙烯膜(EMD Millipore, Bedford, MA, USA)上。用5%脱脂牛奶在含0.05% Tween-20的tris缓冲盐水中封闭1小时后,将膜在4°C下与针对以下抗体的一抗孵育过夜:Hoxa10或Hoxa11(均来自Abcam)。在室温下与相应的二抗孵育2小时后,使用ECL试剂盒(Thermo Fisher Scientific)观察蛋白带。使用ImageJ和Adobe Photoshop 5.0 (Adobe Inc., San Jose, CA, USA)测定蛋白带强度。

统计分析

采用SPSS软件(17.0)(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)进行统计学分析。采用Mann-Whitney检验比较年龄、体重指数(BMI)和CA125水平在AM组和对照组之间。使用Mann-Whitney检验分析HOXA10和HOXA11的表达。分类变量采用卡方检验。结果以平均值±标准差表示。P.< 0.05为差异有统计学意义。

结果

患者临床特点

两组在年龄和BMI方面均无显著差异。月经过多和痛经明显增加(P.= 0.0001,P.分别为< 0.0001;表格1)在AM组比对照组,AM患者表现出更高的CA125水平(P.< 0.0001;表格1)。

表1患者基线特征

植入窗口期子宫内膜HOXA10、HOXA11 mRNA和蛋白表达水平

mRNA表达水平哈木萨10.Hoxa11.在AM患者中明显低于对照组(P.<0.05;如图。1一种)。Western Blotting揭示了类似于mRNA结果的蛋白质表达模式(P.<0.05;如图。1b)。

图。1
图1

Hoxa10和Hoxa11 mRNA和蛋白在子宫内膜CG和AG之间的表达。一种Hoxa10和Hoxa11的mRNA水平。B.Hoxa10和Hoxa11蛋白水平。CG,对照组;AG)子宫腺肌症组

植入期间HIF-α家族的子宫内膜表达

为了检查AM中HIF-α家族和子宫内膜接受的关系,我们在使用免疫组化染色和图像分析期间研究了HIF-α构件HIF-1α,HIF-2α和HIF-3α的表达。

我们发现,在AM组和对照组中,HIF-1α高表达,HIF-3α在黄体期低表达,但两组间无显著差异。与对照组相比,AM组HIF-2α表达明显增加(P.<0.05;如图。2),提示HIF-2α可能在AM患者胚胎植入过程中起重要作用。这一发现导致了对其在子宫内膜容受性中的潜在作用的进一步研究。

图2
figure2

植入窗口中子宫内膜中HIF-α构件的免疫组织化学。一种HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α代表性图像(400倍放大)。B.HIF-1α、HIF-2α、HIF-3α蛋白表达半定量分析CG,对照组;AG)子宫腺肌症组

HIF-2α对AM小鼠子宫内膜容受性的影响

我们用建立的AM小鼠模型来评估HIF-2α在体内子宫内膜容受性中的作用。在出生后2 ~ 5天用他莫昔芬建立AM小鼠。H&E和平滑肌肌动蛋白染色证实AM模型建立成功。3.)。

图3.
图3

小鼠子宫组织的H&E和α -平滑肌肌动蛋白染色。子宫内膜腺体深入子宫内膜下的肌层(箭头)在AG (B.D.)。然而,CG中子宫内膜被规则的、同心的平滑肌层包围(一种C)。CG,对照组;AG)子宫腺肌症组

如图。4., AM组织中Hoxa10和Hoxa11的阳性染色程度低于对照组(P.< 0.05)。此外,给AM模型小鼠注射PT2399可降低HIF-2α的表达,增加Hoxa10和Hoxa11的mRNA和蛋白水平的表达(P.< 0.05)。这些结果表明,子宫内膜HIF-2α可能影响胚胎植入物。

图4.
装具

HIF-2α对AM子宫内膜容受性的影响一种Hoxa10和Hoxa11的mRNA水平。B.Hoxa10和Hoxa11蛋白水平。CG,对照组;AG)子宫腺肌症组;AG+PT2399,子宫腺肌症组用PT2399给药

讨论

Hoxa10和Hoxa11是子宫内膜接受性的重要分子标记,在胚胎植入和子宫内膜蜕膜中发挥重要作用[16]。在本研究中,我们使用RT-PCR和western blot分析比较了AM组和对照组的子宫内膜容受性。结果显示,AM患者的HOXA10和HOXA11表达明显低于对照组。这些发现证实了我们之前的研究结果,在我们建立的动物AM模型中,我们发现胚胎着床期间子宫内膜容受性标志物的表达明显降低[8.]。

迄今为止,胚胎植入的精确机制仍然模糊。近年来缺氧微环境一直是研究的重点。一些研究表明,缺氧微环境与女性生育密切相关;例如,低o2可能调节胎盘发育[17],缺氧可能会诱导卵母细胞自噬[18]。到目前为止,没有研究报道了患有缺氧微环境与子宫内膜受素之间的关系。

在本研究中,我们选择低氧微环境作为切入点。通过分析HIF-α家族在黄体期的表达,我们发现了HIF-2α在AM组和非AM组之间的差异表达。提示HIF-2α对AM胚胎着床有影响。为了验证这一假设,我们通过人工诱导小鼠AM来研究HIF-2α的体内表达。基于RT-PCR和western blot分析,我们发现AM小鼠子宫内膜HIF-2α表达增加;抑制HIF-2α可显著增加子宫内膜容受性标志物的表达。这些结果提示HIF-2α可能降低子宫内膜容受性。

子宫内膜对胚胎植入前后不同的氧气具有复杂的要求。据报道,在胚胎植入之前,与子宫内膜的内部部分和肌瘤的内部部分相比,溶解氧的浓度相对较低。子宫内膜进一步远离子宫血管,氧浓度与血管距离减小[19]。此外,在植入前发生胚胎发育在缺氧环境中[20.]。预溶剂子宫内膜的缺氧环境适用于人胚胎发生,尽管胚胎植入和血管生成后的子宫内膜中显着上升[21],从而形成一个有氧环境,为胚胎发育提供足够的氧气。因此,子宫内膜最初的缺氧微环境随着时间的推移而改变,导致生理功能的改变。我们认为,在AM中,子宫内膜的氧水平仍然很低,甚至在胚胎植入后。这种低氧微环境不能为胚胎正常发育提供足够的氧气,最终导致着床失败。

HIF-α家族包括对氧缺乏的转录反应的关键调节因子,并且对其生理和病理功能进行了很多关注。虽然HIF-1α和HIF-2α属于这个家庭,但它们具有不同的表达模式和生物学功能[22]。在本研究中,我们发现在AM组和对照组的黄体期,HIF-1α高表达,HIF-3α低表达。同时检测两组间HIF-2α表达差异。对其他疾病也有类似的研究,但结果并不一致。例如Zhang等发现,在子宫内膜异位症的子宫内膜中HIF-1α的表达明显高于正常子宫内膜[23]。另一项研究发现,HIF-1α可改善多囊卵巢综合征患者的子宫内膜容受性[20.]。综上所述,我们认为不同的HIF-α因子在不同疾病中可能具有不同的功能,需要进一步的系统研究和分析。

以前的研究表明HIF-2α与血管生成之间的密切关系。冯等人。据报道,HIF-1α和HIF-2α在胃肠道血管畸形中升高,这可以诱导血管形成[24]。此外,HIF-2α与原发性骨关节炎软骨中血管内皮生长因子(VEGF)的mRNA和蛋白水平均呈正相关[25]。Zhang等研究发现,宫颈鳞状细胞癌中HIF-2α和VEGF mRNA的表达较对照组明显升高,两者之间呈显著正相关[26]。也有报道VEGF在AM子宫内膜中过表达,可能导致月经过多[2728]。在本研究中,我们发现AM组中HIF-2α的表达明显高于对照组。考虑到我们的发现和文献报道,我们提出异常高的HIF-2α表达可能会诱导VEGF产生并导致月经大出血。HIF-2α是否通过调节血管生成来调节子宫内膜容受性尚需进一步研究。如果这一假设得到证实,HIF-2α拮抗剂PT2399可能用于治疗AM患者的不孕症和减少月经失血量。

胚胎植入和早期胚胎发育是复杂的。HIF-2α因子在这一过程中的确切作用尚不清楚。一项研究显示,HIF-2α在小鼠整个子宫被破坏后,植入失败。补充黄体酮和LIF能够恢复蜕膜化和正常的胚胎着床位置,但未能减少妊娠失败[21]。这些发现进一步表明,这一过程可能涉及多种机制,如黄体相缺乏和异常炎症反应。

我们的研究并非没有限制。一个潜在的弱点是小样本尺寸,其在统计分析中可能具有诱导的选择偏差和混杂偏差。此外,未评估患者HIF-2α水平的潜在原因(例如,免疫学,遗传和激素)。最后,在目前的研究中未在功能上检查与子宫内膜接受性相关的结果,并且需要进一步调查来确认该问题(例如,通过评估植入率和怀孕率)。

结论

在这项研究中,我们表明HIF-2α的异常表达可以是患者子宫内膜受接收性降低的一种原因。该研究结果提供了对HIF-2α介导的am相关的不孕症和HIF-2α拮抗剂PT2399作为治疗的可能施加的新洞察。为了探索潜在的机制,未来的研究应该试图识别HIF-2α作用的潜在靶基因和生物途径。例如,HIF-2α可以通过激活WNT和凹口途径在胚胎植入中发挥作用。除此之外,研究缺氧微环境对人间肿瘤的基质和腺细胞的影响是很重要的。

数据和材料的可用性

本研究中使用和分析的数据集可从通讯作者处获得。

缩写

是:

腺细胞症

低氧诱导因子-α:

缺氧诱导因子-α;

艺术:

18luck安卓客户端辅助生殖技术

置信区间:

置信区间

HOXA10:

同源框A10

生活:

白血病抑制因子

il - 10:

白细胞介素10.

HIFS:

低氧诱导因子

促:

促性腺激素 - 释放激素

体重指数:

体重指数

VEGF:

血管内皮生长因子

他:

血红素和曙红;ACTB:β肌动蛋白

参考文献

  1. 1。

    GORDTS S,GRIMBIZIS G,Campo R.症状和子宫腺腺症的分类,包括宫腔镜检查诊断的地方。Fertil SteTil。2018; 109:380-8.E1。

    文章谷歌学术

  2. 2.

    研究结果表明,子宫腺肌症对女性生育能力的影响是显著的。妇科产科调查2016;71:557-68。

    文章谷歌学术

  3. 3.

    闫玲,丁玲,唐锐,陈志军。子宫腺肌症对不孕症患者体外受精/胞浆内精子注射结果的影响。妇科产科调查。2014;77:14-8。

    文章谷歌学术

  4. 4.

    younes g,tulandi t.腺肌病对体外施肥治疗结果的影响:meta分析。Fertil SteTil。2017; 108:483-90.E3。

    文章谷歌学术

  5. 5.

    Munro毫克。子宫息肉,子宫腺肌症,平滑肌瘤,子宫内膜容受性。Fertil杂志。2019;111:629-40。

    文章谷歌学术

  6. 6.

    王j,黄c,江r,杜y,周j,江y,yan q,xing j,hou x,周j,sun h,yan g.降低子宫内膜IL-10损害子宫内膜接受因子中的肝脏下调随着腺细胞症。BioMed Res Int。2018年:2549789。

  7. 7.

    Yen CF, Liao SK, Huang SJ, Tabak S, Arcuri F, Lee CL, Arici A, Petraglia F, Wang HS, Kayisli UA。在着床窗口期,子宫内膜白血病抑制因子受体表达的降低破坏了子宫腺肌症中的STAT3信号。天线转换开关Sci。2017;24:1176 - 86。

    中科院文章谷歌学术

  8. 8.

    郭S,李Z,燕L,孙y,冯Y.GnRH激动剂通过恢复子宫内膜接受性,通过诱导腺小射症来改善小鼠的妊娠结局。药物des devel ther。2018; 12:1621-31。

    中科院文章谷歌学术

  9. 9。

    泰勒CT,Colgan SP。缺氧治疗免疫力学和免疫力的调节。NAT Rev Immunol。2017; 17:774-85。

    中科院文章谷歌学术

  10. 10。

    Uchida T, Rossignol F, Matthay MA, Mounier R, Couette S, Clottes E, Clerici C. long - term hypoxia regulates hypoxia inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha in lung epithelial cells: implication of natural反义HIF-1alpha。生物化学杂志。2004;279:14871-8。

    中科院文章谷歌学术

  11. 11.

    子宫腺肌症的病理生理学研究。更新,1998;4:312-22。

    中科院文章谷歌学术

  12. 12.

    郭某,卢X,顾克,张达,孙y,冯y。诱导腺小学小鼠GNRH激动作用机制的转录组分析。药物des devel ther。2017; 11:695-704。

    中科院文章谷歌学术

  13. 13.

    小池N, Tsunemi T, Uekuri C, Akasaka J, Ito F, Shigemitsu A, Kobayashi H.子宫腺肌症的发病机制和恶性转化(综述)。肿瘤防治杂志众议员2013;29:861-7。

    中科院文章谷歌学术

  14. 14.

    朱斌,陈勇,张辉,刘鑫,郭绍伟。白藜芦醇可以减少肌组试验浸润、子宫亢进和应激水平,并减轻诱导子宫腺肌症小鼠的全身痛觉过敏。天线转换开关Sci。2015;22:1336-49。

    中科院文章谷歌学术

  15. 15.

    Cho H,Du X,Rizzi JP,Liberzon E,Chakraborty AA,Gao W,Carvo I,Signoretti S,Bruick RK,Josey Ja,Wallace Em,Kaelin WG。HIF-2α拮抗剂在临床前肾癌模型中的靶向疗效。自然。2016; 539:107-11。

    中科院文章谷歌学术

  16. 16.

    Laheri S,Ashary N,B att P,Modi D.ov型糖蛋白1(OVGP1)由子宫内膜上皮表示,该子宫内膜上皮调节接受性和滋养细胞粘附。j协助播种群体。2018; 35:1419-29。

    文章谷歌学术

  17. 17.

    Mendes S, Timóteo-Ferreira F, Almeida H, Silva E.对胎盘形成过程和氧化子宫微环境的作用的新认识。氧化Med Cell Longev. 2019:9174521。

  18. 18.

    Yadav AK, Yadav PK, Chaudhary GR, Tiwari M, Gupta A, Sharma A, Pandey AN, Pandey AK, Chaube SK。Cell Mol Life science . 2019;

    中科院文章谷歌学术

  19. 19。

    妊娠早期子宫内膜和滋养层组织的氧含量测定。比较。Gynecol。1992;80:283-5。

    中科院PubMed谷歌学术

  20. 20。

    关键词:多囊卵巢综合征,低氧诱导因子-1α,子宫内膜容受性,多囊卵巢综合征Mol Med Rep. 2018; 17:414-21。

    中科院PubMed谷歌学术

  21. 21。

    Matsumoto L, Hirota Y, Saito-Fujita T, Takeda N, Tanaka T, hiroka T. HIF2α在子宫基质中允许胚胎浸润和管腔上皮脱离。临床研究。2018;128:3186-97。

    文章谷歌学术

  22. 22。

    胡cj,王丽,霍奇拉,基思b,西蒙mc。缺氧诱导因子1α(HIF-1α)和HIF-2α在缺氧基因调控中的差异作用。Mol细胞Biol。2003; 23:9361-74。

    中科院文章谷歌学术

  23. 23。

    关键词:子宫内膜异位症,雌激素,低氧诱导因子1α, G蛋白偶联,雌激素受体1Fertil杂志。2017;107:439-47。

    中科院文章谷歌学术

  24. 24.

    冯N,陈H,富士,卞Z,林X,杨L,Gao y,方j,Ge Z.HIF-1α和HIF-2α诱导胃肠道血管畸形中的血管生成,由沙利度族逆转。SCI批准。2016; 6:27280。

    中科院文章谷歌学术

  25. 25.

    关键词:骨性关节炎,HIF-2α,血管内皮生长因子,x线影像延世医学杂志2016;57:35 - 40。

    文章谷歌学术

  26. 26.

    张L,陈Q,胡俊,陈Y,刘C,徐C. HIF-2α和VEGF在宫颈鳞癌中的表达及其临床意义。BioMed Res Int。2016; 2016:5631935。

    PubMedpmed中央谷歌学术

  27. 27.

    王静,邓晓,杨勇,杨欣,孔斌,曹磊。子宫腺肌症中GRIM-19的表达及其在发病机制中的作用。Fertil杂志。2016;105:1093 - 101。

    中科院文章谷歌学术

  28. 28.

    Laoag-Fernandez JB,Maruo T,Pakarinen P,Spitz Im,Johansson E. levonorgestrel-释放内尿内系统对腺瘤子宫内膜中血管内皮生长因子和肾上腺细胞素的影响。哼哼。2003; 18:694-9。

    中科院文章谷歌学术

下载参考

确认

我们感谢Louise Adam,Els(D),Zhanz编辑中国的李文峰(www.liwenbianji.cn/ac.),以编辑该手稿草稿的英文文本。

资金

这项工作得到了中国山东医疗保健科学技术发展计划(2018年WS258)和中国自然科学基金(No.81601342)的支持。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

宋国和迪章参加了项目开发和手稿的写作。Xiaowei Lu参与了对稿件的审查。钱张表演了实验。瑞惠顾有助于数据分析。秉辉太阳和义娟孙队参与了稿件的审查和编辑。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应到Binghui Sun.或者Yijuan太阳

道德声明

伦理批准和同意参与

该研究得到了山东济南第一医科大学附属第一医院的制度审查委员会的批准。

同意出版

患者签署了发表其数据和照片的知情同意书。

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

额外的信息

出版商的注意

新利国际娱乐Springer Nature在发表地图和机构附属机构中的司法管辖权索赔方面仍然是中立的。

权利和权限

开放获取本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用线中另有说明。如果材料没有包含在文章的创作共用许可证中,而您的预期使用不被法律法规允许或超过允许的使用,您将需要直接获得版权持有人的许可。如欲浏览本许可证的副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信用额度中另有说明。

重印和权限

关于这篇文章

通过Crossmark验证货币和真实性

引用这篇文章

郭松,张东,陆晓明。et al。子宫腺肌症中缺氧及其可能与子宫内膜容受性的关系:一项初步研究饲养Biol内分泌19,7(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-020-00692-Y.

下载引用

关键字

  • 缺氧诱导因子-2α
  • 子宫内膜接受性
  • 腺细胞症
  • PT2399
\