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体外受精/ICSI治疗患者的子宫颈功能不全风险个体化预测模型的开发和验证

摘要

背景

构思体外施肥(IVF)或ICISTOMPTAMES精子注射(ICSI)的妇女更有可能经历不良的妊娠结果,而不是自然构思的女性。宫颈不足(CI)是流产和早产的重要原因之一,但没有公布的数据,重点是预测接受IVF / ICSI治疗的妇女的CI发生的潜在风险因素。本研究旨在识别可以融入CI的预测模型的风险因素,这可以提供与IVF / ICSI治疗后CI发生率相关的进一步个性化和临床特定信息。

患者和方法

该回顾性研究包括从2011年1月至2018年12月在公立大学医院的IVF / ICSI治疗后构建的4710名患者。患者随机分为发展(N.= 3108)和验证(N.= 1602)样品,分别用于建立和测试nomogram。根据孕前临床协变量评估其与CI发生的相关性,进行多变量logistic回归分析。

结果

在所有入组患者中,共有109例患者(2.31%)经历了CI。体重指数(BMI)、基础血清睾酮(T)、妊娠和子宫长度与CI的发生相关。根据BMI、血清T、妊娠和子宫长度建立统计学列线图,发展队列曲线下面积(AUC)为0.84(95%可信区间:0.76-0.90)。验证队列的AUC为0.71(95%可信区间:0.69-0.83),显示了该列线图令人满意的拟合优度和识别能力。

结论

用户友好的列线图以图形形式表示了接受体外受精/ICSI治疗的患者的风险因素和孕前预测工具,为医务人员作出个性化决策提供了有用的指南,在IVF/ICSI过程中以及随后的妊娠中可以实施预防措施。

背景

宫颈不足(CI)是用于描述在没有沉淀原因的情况下描述第二个妊娠期痛苦的妊娠损失的临床诊断。所有怀孕的CI发病率约为1-2%,然而,在16-28周内妊娠损失的15%可归因于CI [12]。作为早产出生(PTB)的重要因素之一,CI的发病率增加成为母亲及其胎儿的健康递送和不良产后的严重障碍[3.]。

宫颈在怀孕期间保持闭合,并同时经历渐进的生理重塑和连续变化的能力,为分娩做准备。宫颈成熟是宫颈重塑的关键过程[4.]。在CI的情况下,宫颈扩张没有痛苦的子宫收缩,导致宫颈不能保持关闭,直到妊娠期。尽管宫颈无力可能与各种事件相关,包括宫颈消融、宫颈切除或乙烯雌酚后宫颈发育不全,[5.诊断患有CI的大多数女性实际上具有正常的颈椎诚信[6.]。另一方面,子宫颈过早成熟也可由亚临床感染、局部炎症、激素影响或遗传因素引起,目前已被普遍接受为CI的原因[4.5.]。CI患者的最初迹象通常存在于收缩经验或流产或早产劳动力的任何其他临床症状之前,因此提供介入治疗的机会是有限的。宫颈扩张患者有时对宫颈颈椎进行紧急宫颈塞列,但也可能发生感染和随后流产的术后收缩。仍然缺乏一个明确的人口,程序显然有益7.]。

2011年,全球联盟建议使用常规颈椎成熟记录,以防止早产和死产,[8.如果宫颈短于25毫米被认为是PTB的最佳预测因子由于中期宫颈长度和递送时的孕龄之间的逆关系[9.10.]。但是,在早产预测研究中,在所有患有短的子宫颈的女性中,只有27%的人在37周之前递送,不到18%的女性在35周之前递送[10.]。宫颈长度小于15毫米的极短孕妇只有50%的机会在33周前分娩。[11.因此,宫颈长度显示为单个指示器的预测性有限。还有研究表明雄激素在调节宫颈功能和PTB方面的关键作用,但未能提供雄激素多余和CI之间一致关系的临床证据[12.13.]。

体外受精(IVF)和胞浆内精子注射(ICSI)作为一种重要的辅助生殖技术在近30年来得到了广泛的应用。18luck安卓客户端然而,据报道,IVF/ICSI治疗除了不良的围产期结局外,还伴随有妊娠相关并发症的增加[14.15.]。尽管试管受精/ICSI是流产/早产的一个重要原因,但关于试管受精/ICSI妊娠妇女的试管受精率或其危险因素的公开数据很少。在这方面,探索概念形成前影响CI的潜在危险因素,进一步结合所有危险因素建立预测计算模型具有重要意义。该结果将有助于医务人员采取预防措施,减少IVF/ICSI治疗后的胎儿损失,并有助于决策过程。

因此,本研究旨在探讨IVF/ICSI治疗后首次宫内妊娠患者发生CI的危险因素,并基于回顾性数据分析建立列线图模型,预测CI的发生。

患者和方法

数据源

在中国孙中山大学六附属医院IVF / ICSI待遇2011年和2018年的所有妇女被筛选为此回顾性队列研究。单身人士或双身怀孕的妇女都符合纳入的资格。排除标准包括先天性子宫畸形(Unicornuate,Bicornuate,豆腐子)和潜在的宫颈损伤,因为之前的腹膜化疗,辐射或宫颈手术(颈椎癌,颈椎撕裂或裂伤,调节切除术等)。IVF / ICSI的适应症包括输卵管因子,男性因子,增量和免疫因子。Demographic data on age, body mass index (BMI), infertility duration, gravidity and parity, IVF/ICSI cycle, basal sexual hormone levels, uterine length (defined as the distance from the internal cervical os to the uterine fundus, measured at patients’ first visit before IVF/ICSI treatment) were obtained from the clinical database.

通过详细的病历检查确定CI的诊断,包括就诊记录、超声和手术报告,以及病理和微生物学报告,排除了感染导致的宫颈改变的患者。诊断依据无痛性宫颈扩张的存在(根据传统的ACOG标准)[16.]或36周妊娠前进行性宫颈缩短并漏斗状缩至残余宫颈≤2.5 cm [5.]。患者在妊娠期首次被诊断为CI。胎龄以胚胎移植的日期为基础。所有确诊的CI病例均经有经验的围产期医生确诊。资料不足、选择性胎减、感染、早产、早产胎膜早破的病例在本研究中不归为CI。

数据分析

表中使用了不同的描述1根据统计的类型。其中,年龄、BMI、FSH等数据呈高斯分布,用mean±SD表示。另一方面,双胎率、CI率等作为分类变量的数据被描述为绝对频率。我们利用约登指数计算与CI发生相关的子宫长度的最佳截止点。为了开发和验证预后谱图,入组患者被分为一个开发组(N.= 3108)和验证集(N.= 1602)通过随机数的采样技术。排除了任何分析的预测因子价值缺失的患者。

表1培训和验证队列中的患者特征

模型的发展

我们开发了一种载体,以预测通过使用3018名患者的发展群组经历IVF / ICSI治疗的女性患者的患者特异性可能性。该研究的终点是IVF / ICSI治疗后CI的发生率。已经进行了相关分析以识别开发队列中每种预测变量和CI之间的线性关系。使用逻辑回归模型进行多变量逻辑回归(MLR)分析,该模型包括在单一分析中的变量(P.<0.05)(表S1)。MLR用于生成eq中每个变量和常数的系数。用R软件构建nomogram预测模型图解。

采用逆向变量选择来确定独立预测因子。进入模型的变量为:双胎妊娠、基础血清睾酮(T)水平、患者的BMI、子宫长度和妊娠时间。如果变量的删除客观上改善了模型的整体质量(通过Akaike信息标准衡量),则从模型中删除变量。的P.多变量分析中的值基于WALD测试。一种P.值小于0.05被认为是显着的。每个模型协变量的值被映射到从0到100的等级的点。每个模型获得的总点对应于CI的概率。

评估模型

通过使用1602名患者的群组(验证集)进行外部验证,量化NOM图的性能。进行引导技术以获得相对无偏见的估计(2000重复)。对于2000个引导样本的每组,该模型被改写并针对观察到的样品测试,以估计预测精度和偏置。模型的预测准确性提供了曲线(AUC)下面积的平均乐观度的估计,量化了预测概率之间的协议水平和具有感兴趣的事件的实际可能性。从观察结果频率与预测概率之间的关系的图形表示研究了校准。

使用Stata数据分析和统计软件版本14 MP和回归建模策略进行统计分析(RMS,R 3.6.3版)。对于载体建立和AUC测量,我们在R软件中使用了“regplot”,“Proc”和“RMS”。使用学生的比较组之间的差异T.-检验或卡方检验。

结果

研究人口的描述

在申请纳入和排除目前的研究标准后,2011年1月至2018年1月的IVF / ICSI程序共有4710名患者被确定为符合条件,并在本研究中分析。在整个队列中诊断患有一百九名患者(2.31%)。然后,患者分为随机数的采样技术集的开发集和验证。该模型由3108名患者的培训队列建造,并在1602名患者的独立验证队列上进行了测试。表中概述了发展和验证队的流行病​​学,临床,生物人口统计学和治疗策略1。两组患者的特征无明显差异。在开发队列中有69例(2.22%)患者发生CI,而在验证队列中有40例(2.50%)患者诊断为CI。妊娠前接受宫腔镜手术的CI患者19例(17.43%)。

Logistic回归分析显示,超重、妊娠加重、血清T高、子宫长度短是CI发生的危险因素

根据Youden指数,与CI发生相关的子宫长度的最佳截止点为45毫米。表S.1总结了单变量分析和多变量分析。根据单变量logistic回归分析,CI的发生与妊娠显著相关(P.= 0.023),BMI(P.= 0.012),子宫长度(P.<0.001)和血清T(P.< 0.001)。在发展队列的多变量分析中,CI的概率与血清T显著相关(odds ratio [OR], 7.10;95%置信区间,3.45 - -8.99;P.< 0.001)、bmi (or, 2.38;95%置信区间,1.19 - -5.79;P.= 0.009),子宫长度(或0.26; 95%CI,0.13-0.53;P.= 0.005)和孕头(P.= 0.031)(图1)。T> 0.7ng / ml,子宫长度<45mm,增加BMI和妊娠与CI的发生率增加相关。

图。1
图1

多变量分析中宫颈不足发生预测因素的森林图。缩写:BMI,体重指数;T,睾酮;或,赔率比;CI,置信区间;*P.<0.05被认为是统计学意义

从派生队列开发模型

在进行单变量和多变量logistic回归分析的基础上,建立包含显著危险因素的列线图来预测CI发生的概率(图1)。2)。使用血清T,妊娠,BMI和子宫长度计算总分。描述CI发生概率的等式是:P.= 1 /(1 + exp.(-x)),其中x = - 5.459811 + 0.9332314×V1+ 2.128771×V2-1.144699×V3+ 0.6665644×V4, 在哪里V1是bmi(1如果> 23.9 kg / m2和0如果≤23.9kg / m2),V2血清T水平(1为> 0.7 ng/mL, 0为≤0.7 ng/mL),V3子宫长度(1为> 45mm, 0为≤45mm)和V4脂肪率(2,如果> 2,1 IF 1或2和0,如果<1)。源自该等式的载体图示于图2中。2

图2
figure2

罗维图预测IVF / ICSI患者的宫颈不足率。使用血清T,妊娠,BMI和子宫长度计算的总分数对应于CI的概率。缩写:BMI,体重指数;IVF / ICSI,体外施肥/氏菌精子注射;CI,宫颈功能不全

验证预测准确性

从引导校正获得的预测概率和CI发生的实际概率之间没有观察到显着差异(P.= 0.261),表明列线图校正良好。该模型显示培训队列的AUC为0.84(95%置信区间:0.76-0.90)。3.A&B)表示良好的表现。验证组中的接收器操作特征(ROC)曲线的AUC为0.71(95%置信区间:0.69-0.83),表明了公平的表现。

图3.
图3

模型的辨别与校准预测IVF / ICSI患者宫颈不足率。一种:预测IVF / ICSI患者宫颈不足率的模型的ROC曲线。B.:刻度曲线,显示模型预测的CI概率与开发组中观察到的CI率之间的关联。试管受精/ICSI,体外受精/胞浆内精子注射;CI、宫颈机能不全;ROC,即受试者工作特征曲线

讨论

据我们所知,我们在这里呈现的铭文是第一个预测单独CI发生率的汇率。经过IVF / ICSI程序的4710名不育患者的数据分析导致了原始载体,可以根据具有显着临床意义的数据预测CI发生的可能性。NOMAROM是在培训队列中制定的,该队列包括3108名患者,并在包括1602名患者的外部独立验证队列上进行测试。使用校准和歧视评估性能。该模型的价值在于协变量数据的组合,这些数据易于访问,源自临床,生物学和成像特性,包括:妊娠前BMI,血清T,子宫长度和妊娠。衍生的载体图的结果提供了一种图形简单和简单的计算器,对于临床医生来说特别感兴趣,以便在妊娠早期转移或预防措施的胚胎数量方面做出明智的决定。

在我们的研究中,我们发现基础血清T是预测CI发生率的一个重要危险因素。在Dawood等人的研究中,在正常妊娠的晚期观察到血清T明显升高[17.]。以前的研究发现,通过改变胶原酶活性并因此降低纤维蛋白组织来促进颈椎重塑和促进宫颈成熟的雄激素至关重要。13.]。因此,整个妊娠过程中雌激素的循环增加可能导致宫颈成熟的重塑和先进的时序,这引起了早产和流产的不良后果。最常见的高衰变病症被称为“非肿瘤卵巢高萌发性”,包括多囊卵巢综合征(PCOS)和Hyperrecectioluteinalis(HL)[18.]。主要发生在第二个或第三个三个月期间的HL与不良妊娠结果(如早产)高度相关[19.20.]。据报道,患有高衰老性的PCOS的患者对CI的患病率较高,与没有PCOS的女性相比,早产输送的风险高出大约6%的风险[21.22.]。虽然一些研究强调,增加的雄激素水平可能对维持妊娠至关重要,但雄激素影响妊娠结局的机制尚未完全了解。雄激素作用于颈部重塑的机制仍需进一步研究。

Ci的发生的另一个危险因素是MRL透露的小于45mm的子宫长度。人工生殖治疗前的子宫尺寸(ART)对患者进行常规检查,用于以增加的风险检测患者。在这项回顾性研究中,菌根uteri的长度被记录为与内部宫颈OS到子宫眼底的距离。以前的研究支持,泌尿药物的异常发育影响了子宫颈的发展[23.]。霍金斯等人的前瞻性研究。揭示了子宫长度(定义为与外部颈椎OS到子宫眼底的距离)的女性更容易发白自发流产[24.]。总的来说,使用子宫长度作为一个重要的决定因素在孕前检查不应被忽视。此外,增加的体重可能会增加对子宫颈的压力。Frezza等人通过将Verress针与压力监测器连接,测量不同BMI值的患者的开放腹压,结果证明每增加1 kg/m2BMI的平均腹压增加0.07 mmHg [25.]。因此,增加的腹部压力可以传递到子宫颈并促进CI的发生。始终如一地,BMI在我们的模型中是一个强烈的相关因素。适当的体重管理将对BMIS高于23.9千克/米的女性有益2在IVF / ICSI治疗之前。

我们的数据显示,所选择的人群中的CI发病率为2.31%,高于总产科人群的报告的CI率[1]。一些研究还加强了CI的相对风险增加与IVF / ICSI程序有关[26.27.]。这可能是因为这些患者在IVF/ICSI过程中通常经历更多的宫内手术干预,这是宫颈损伤的潜在危险因素。此外,我们的研究表明,妊娠增加是CI发生的显著风险。众所周知,分娩,特别是经历了急骤分娩和难产的分娩,会不同程度地影响宫颈能力。另一方面,我们的研究受到双胎妊娠患者相对较少的限制,这与CI的相关性不显著。然而,由于担心多胎妊娠的不良后果,鼓励单胎移植。结合以往的研究和我们的研究结果,已知PCOS女性与高雄激素血症、超重、胰岛素抵抗和生育能力低下相关,可能存在较高的CI风险,应得到临床医生的关注。

不过,必须强调目前研究的一些局限性。首先,缺乏一致的诊断标准,以及分子和成像技术的进步,使得本研究中CI诊断的一致性面临挑战。第二,作为一项回顾性研究,我们丢失了孕前宫颈长度、妊娠中期循环T浓度以及其他类型雄激素的记录,这可以为雄激素与CI之间的关系提供更多的临床细节。第三,这项研究的回顾性性质不能排除所有的偏见。

尽管有这些局限性,我们的结果提供了雄激素多余和CI之间相关性的临床证据。我们的载体模型预测CI发生的概率可能是辅助医生和接受IVF / ICSI程序的患者的有用工具,以决定胚胎转移选项,并在产前访问期间支付特殊关注。此外,我们强调怀孕前的高衰老性治疗对健康的新生儿有益。

结论

总之,我们的分析提供了一个方便用户的模型来预测IVF/ICSI治疗前的CI发生率。不孕症会诊时可进行相对风险评估,提前采取相应措施,最大限度地降低失胎率。此外,我们的研究结果支持了雄激素过量会对宫颈功能产生负面影响的观点,并引起了对某些具有危险因素的不育女性(尤其是PCOS女性)的关注。

数据和材料的可用性

不适用。

缩写

置信区间:

宫颈不空

IVF / ICSI:

体外施肥/氏菌精液注射

BMI:

体重指数

T:

睾酮

AUC:

曲线下的区域

PTB:

早产

FSH:

卵泡刺激激素

MLR:

多变量逻辑回归

中华民国:

接收器操作特征

PCOS:

多囊卵巢综合征

HL:

Hyperreactioluteinalis

艺术:

人工生殖疗法

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下载参考

致谢

作者感谢中山大学孙逸仙纪念医院吴玉倩博士的技术支持。

知情同意

不适用于这项研究。

资金

该工作得到了中国国家自然科学基金的支持(授予号码81470063)。

作者信息

隶属关系

贡献

Y. W负责实验构思、数据收集和分析。负责数据的收集和管理。蔡。那L. Gao, J. L. were responsible for Data Collection. X. Y.designed the work, provided technical guidance and final approved of manuscript. All authors read and approved the final manuscript.

通讯作者

对应于邢阳

伦理宣言

伦理批准

本研究表演的所有程序遵循2018年4月15日中国孙中山大学第六届附属医院的道德审查委员会(ERB)的伦理标准(第2018年第2018204号)。

同意出版物

不适用。

利益争夺

所有作者均声明没有利益冲突。

附加信息

出版商的注意事项

新利国际娱乐Springer Nature在发表地图和机构附属机构中的司法管辖权索赔方面仍然是中立的。

补充信息

附加文件1:表S1。

IVF / ICSI患者预测CI发生的因素的单变量和多变量分析。

权利和权限

开放访问本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用线中另有说明。如果材料没有包含在文章的创作共用许可证中,而您的预期使用不被法律法规允许或超过允许的使用,您将需要直接获得版权持有人的许可。如欲浏览本许可证的副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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引用这篇文章

吴勇,梁晓,蔡敏。et al。IVF / ICSI治疗患者宫颈功能不全风险的个体化预测模型的开发与验证。饲养Biol内分泌19日,6(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-020-00693-x

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关键字

  • 宫颈不空
  • 雄激素过剩
  • 列线图
  • 预测模型
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