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扩大单一的低血管同时性低因素的突变谱:新型突变Anos1.FGFR1.基因

摘要

背景

先天性低性腺激素性腺功能减退症(Congenital hypogonadotropic hypogonadism, CHH)是一种罕见的疾病,由GnRH分泌缺陷引起,通常因青春期发育缺乏自发发育而在青春期晚期或成人期早期诊断。到目前为止,有30多个基因与CHH发病有关,它们具有x连锁隐性、常染色体显性、常染色体隐性和低基因遗传模式。大约50-60%的CHH患者存在嗅觉缺陷,称为卡尔曼综合征(Kallmann syndrome, KS),而嗅觉正常的患者称为正常CHH。

Anos1.FGFR1.在CHH的发病机制中,所有的基因都得到了很好的证实,并在许多报道的队列中进行了广泛的研究。由于该病的稀有性和异质性,即使在经典CHH基因中,突变谱也尚未得到充分的描述。

方法

要解决此问题,我们筛选了Anos1.FGFR1.使用目标面板测序的47个无关的CHH受试者的群组中的变体。所有潜在的致病变体都用Sanger测序验证。

结果

测序显示两个Anos1.FGFR1.六个受试者中的突变,其中五个是新的,先前在CHH中报道了一个。新型变体包括在外显子3中的单个碱基对缺失C.313DeltANOS1,的三种误义变体FGFR1.的第4外显子中有单个氨基酸替换C . 331c > T (p.R111C)、C .1964 T > C (p.r l655p)和C . 2167g > A (p.E723K)和15 bp缺失C . 374_388deltgcccgcagactccgFGFR1.。基于ACMG-AMP标准报告的变体被分配给5级,致病或4级,可能是致病性的。蛋白质结构预测,新的变异性和氨基酸保守的罕见替代品的罕见证据表明,这些突变很可能是有害的。

结论

尽管如此Anos1.FGFR1.是经典的CHH基因,并在几个CHH队列中进行了彻底的探索,我们在其序列中发现了新的,但未描述的变异。我们的研究结果支持了这种疾病的遗传复杂性。为了能够为我们的患者提供最好的个性化医疗护理,对CHH全基因谱的了解越来越重要。

背景

先天性低性腺激素性性腺功能减退症(CHH)是一种罕见的疾病,以男性为主,是导致大部分患者缺乏自然青春期和不育症的原因。该疾病是由GnRH分泌缺陷或行为导致低血清类固醇浓度和正常水平的促性腺激素或不同程度的孤立的促性腺激素缺乏引起的[1]。CHH可表现为孤立的或伴有几种非生殖症状的综合征。大约50-60%的CHH患者存在嗅觉缺陷、嗅觉丧失或嗅觉减退,称为卡尔曼综合征(Kallmann Syndrome, KS),而嗅觉正常的患者称为正常CHH (nCHH) [2]。除了GNRH缺乏其他发育异常之外,在CHH中已经描述,例如唇裂或口感,肾功能衰退,牙科妊娠,耳异常,先天性听力障碍,嗜血糖综合征或骨骼异常[12]。

由于缺乏自发性青春期发育,CHH通常被诊断为期青春期或成年早期。在男性患者中严重的GNRH缺乏症的情况下,可以在出生时或在早期婴儿期间认可微生物和/或密钥刺激性的症状[1]。在较轻的CHH病例中,患者有正常的青春期发育史,并表现为成人发病的性腺激素性性腺功能减退[3.]。在停止激素治疗后,在大约10%的情况下可以观察到表型的逆转[4.]。

不仅临床上,而且还在遗传上非常异质的CHH,不断挑战临床医生和研究人员,以了解NCHH和KS的复杂分子遗传学。

Anos1.是与Kallmann综合征发病机制有关的第一个基因[5.6.]。该基因位于XP22.31的X染色体上,含有14个外显子并在物种之间显示出高度的序列同一性。Anos1.编码anosin -1,一种在大脑、肾脏、呼吸和消化系统的胚胎发生中起重要作用的蛋白质[7.]。在结构上,Anosmin-1由N末端信号肽,Cr(半胱氨酸)区域,WAP(乳清酸性蛋白质样)四二硫化物核心基序和四种连续的FNIII(纤维连接蛋白酶III)结构域,其次是富含组氨酸的C末端(图。1c).这种细胞外基质蛋白与细胞膜结合,刺激轴突生长,并作为GnRH神经元、嗅觉细胞和浦肯野小脑神经元的轴突引导分子[8.]。anosmin-1在嗅觉系统发育和GnRH神经元迁移中的重要作用是基于两个胎儿的研究发现的,其中一个是怀胎Anos1.删除和其他的都是废话Anos1.突变。在两种情况下,嗅觉轴突和GnRH神经元留下了嗅觉放置,而是累积在CRIBRIFICLES板上未发生迁移过程[9.10.]。Anos1.在5-10%的KS患者中鉴定突变,它们似乎始终如一地损害嗅觉。基于人类基因突变数据库,在ANOS1中报道了超过150个致病变体,它们包括缺失整个基因,缺失一种或多种外显子,缺失几个核苷酸,畸形,废话和剪接变体。由于X链接传播,疾病会影响男性,但女性杂合Anos1.致病性变异可能偶尔表现出诊断孤立性GnRH缺乏的临床特征[11.]。

图1
图1

映射Anos1.DNA序列和蛋白质结构域的变异。一种示意图呈现Anos1.本研究中确定的基因、变异位置用红色表示。B.自动DNA测序结果Anos1.两个先证者的突变。CAnosmin-1结构域的示意性呈现。SP:信号肽;CR:富含半胱氨酸的地区;WAP:乳清酸性蛋白质 - 状结构域,FNIII:纤连蛋白类型III结构域;h:富含碱性组氨酸和脯氨酸残基的C末端区;突变的位置以红色表示

FGFR1.位于8p.11.2,编码1型成纤维细胞生长因子(FGF)受体。FGFR-1是酪氨酸激酶受体超家族的成员。该受体包含一个胞外结构域,该结构域有三个免疫球蛋白样结构域(IgI, IgII和IgIII),负责受体的亲和力和对其配体的特异性。它还包括一个单一的跨膜螺旋和两个具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域(TK1, TK2)(图。2C)。FGFR-1通过MAPK途径的信号传导对于神经元迁移,分化和存活以及胚胎发育期间的细胞增殖是至关重要的[12.13.]。小鼠与功能丧失FGFR1.突变显示出显着降低的GnRH神经元[14.]。第一个报告FGFR1.2003年发表了KS表型突变,记录了4例家族性病例和8例散发病例[15.]。

图2
图2.

映射FGFR1.DNA序列和蛋白质结构域的变异。一种示意图呈现FGFR1.本研究中确定的基因、变异位置用红色表示。B.自动DNA测序结果FGFR1.四个证据中的突变。CFGFR-1的示意图:IgI, IgII和IgIII:三个免疫球蛋白样结构域;TM:跨膜螺旋;TK1、TK2:两个胞内区域;突变的位置用红色表示。D.在这项研究中,包含变异的FGFR-1区域的UniProt对齐,以及从斑马鱼到人类的各个物种的氨基酸变化

杂合的FGFR1.在10%的Ks中发现突变,占所有CHH个体的6%[16.]。致病性变异在FGFR1.包括麦克语,废话,剪接变体,并在极少数案例中缺失并导致KS和NORMOSMIC CHH与常染色体显性遗传模式。它们与高度可变的表型相关联,从分离的低咽部范围内,与非生殖异常的严重形式延迟青春期[15.17.]。

自从第一个基因诞生以来,已经过去了近30年Anos1 / Kal1.尽管有先进的高通量技术,但在不到一半的病例中可以发现致病突变。这些基因的突变与CHH有关,它们对适当的GnRH神经元发育/迁移、GnRH分泌或垂体反应和功能是必要的。到目前为止,有30多个基因与CHH发病机制有关,包括x连锁隐性、常染色体显性、常染色体隐性和低基因遗传模式[18.19.]。单子叶病例是散发性或家族,而非孟德利亚寡核病例中的遗传变异是父母源性最常的。CHH的遗传建筑因一些致病性突变和其他遗传和环境调节剂的高度可变性渗透和表型的其他遗传和环境调节剂而进一步复杂化[20.21.]。

Anos1.FGFR1.基因在CHH的发病机制中都是很好的,并且在许多报告的队列中被广泛研究了[20.22.23.24.]。这些主要基因的单一的功能丧失突变占KS病例的高达20%,是分离的GNRH缺乏的最常见的遗传原因。由于该病的稀有性和异质性,即使在经典CHH基因中,突变谱也尚未得到充分的描述。要解决此问题,我们筛选了Anos1.FGFR1.使用目标面板测序的47个无关的CHH受试者的群组中的变体。在这里,我们举报了KS和NCHH患者中鉴定的新型变体。

方法

耐心

采用靶向下一代测序(targeted Next Generation Sequencing, NGS)对47例非相关患者(25例nCHH和22例KS,包括31名男性和16名女性)进行研究。他们被转介到遗传学系,以参与基于CHH诊断的遗传研究。诊断标准为:临床症状(青春期发育不明显或明显延迟、不孕症、性欲减退)、低睾酮/雌二醇水平伴低或正常的卵泡生成素(FSH)和黄体生成素(LH)、无其他垂体前叶功能障碍征象、影像学检查未见下丘脑区域异常。在卡尔曼综合征的情况下,嗅觉丧失评估使用正式的测试或没有历史上只有。

自定义面板测序

根据制造商的说明,使用Magcore基因组DNA全血套件(RBC Bioscience)从外周血白细胞中自动提取47名患者的基因组DNA。定制面板(Illumina)设计用于捕获头部的感兴趣的基因,先前与病症和候选基因相关。51个基因包括Anos1.FGFR1.根据文献检索(pubmed, OMIM)选择。面板覆盖了所有外显子和内含子/外显子边界。

使用Illumina Design Studio设计了基于Web的软件的探针,为MiniSeQ测序器提供了99%的1070个放大器的排序覆盖率,平均长度为175bp(2×150个基对读取长度),适用于MiniSeQ序列仪。

根据制造商的协议(Illumina),使用TruSeq Custom Amplicon Low Input Library Prep Kit制备库。所有DNA样品定量,稀释至10 ng/μl。杂交、延伸和连接感兴趣区域的特异寡核苷酸后,对文库进行条形码、扩增、最终归一化、汇集并装入试剂盒(Illumina MiniSeq High Output Kit, 300个循环)。将PhiX文库与制备的文库相结合,用作测序控制。测序在MiniSeq平台(Illumina)上进行。

Sanger测序验证

Sanger测序作为确认NGS鉴定的核苷酸变化的金标准用于验证所选的3,4和5个变体。设计引物被设计成在含有所选突变的含有选定突变的DNA区域的上游和下游来退火Anos1.FGFR1.基因。PCR扩增后,使用3500个遗传分析仪(Thermo Fisher Scientific)测序产品。数据与已发布的数据进行了比较Anos1.FGFR1.基因序列NM_000216.2和NM_001174067.1分别。

生物信息分析

mineq内置软件提供NGS数据预处理。用FastQC对原始读取数据进行质量控制,用Trimmomatic软件去除引物序列。利用Isis Smith-Waterman-Gotoh 2.6.22.2将fastq文件与基于人类参考基因组(version GRCh37)的专用清单文件中的序列进行映射。对齐后的SAM文件用SAMtools处理,以生成一个BAM文件,清除低质量的映射和重复读取(Picard工具)。利用BEDtools计算每个区域和每个基因外显子的BAM文件阅读深度和覆盖范围。不符合以下要求的变体被拒绝进行进一步分析:种群频率< 2% (ExAC和1000 Genomes数据库),读深度< 30,备选读深度< 10%。变体调用使用Isaac变体调用者2.1.4.2执行。使用Illumina BaseSpace注释引擎对变体进行注释。几个预测程序(PolyPhen, SIFT, NNSplice和MutationTaster, DANN, LRT, PROVEAN, dbNSFP。FATHMM、MetaLR、MetaSVM和MutationAssessor)对基因变异进行排序。

利用GERP和UniProt也评估了不同物种之间的保护变异[25.]。所有变异均在ExAC、1000基因组项目、基因组聚合数据库(Genome Aggregation Database, gnomAD)、外显子组测序项目以及HGMD和ClinVar等公共数据库中进行检查/搜索。

UniProt比对(Clustal Omega)用于在多个序列之间产生比对,并分析利益区域的物种保护。

根据其他地方发布的建议使用变体分类和致病性的标准[26.27.]。

所有的新变异和首次报道的CHH患者提交给ClinVar。

结果

在47名无关患者中有针对性的球员,揭示了两个Anos1.FGFR1.六个受试者的突变,其中五个是新的,并且先前在CHH中报道。

Anos1.变体

整个编码区的序列分析Anos1.包括外显子内界区,包括两个不同的嗜血型突变:单碱基对缺失C.313delt和单碱转变C.773g> A(图。1)。

基因第3外显子中单碱基对缺失c.313delTAnos1.在1例KS男性患者中发现了该基因。该突变导致了一个移码和一个过早终止密码子(p.Cys105ValfsTer13)。该变异以前没有在任何种群变异数据库中报道过,包括ExAC, 1000个基因组计划,基因组聚合数据库(gnomAD)和外显子组测序计划。此外,HGMD和ClinVar没有记录Anos1.c.313delT突变。该变异被认定为由突变品尝者和GERP引起的疾病。根据ACMG-AMP标准将其归类为4类,可能致病性。该变种被提交给ClinVar,并分配了登录号SCV000996496。

由于延迟青春期和阿莫西亚,患有涉及突变的患者被诊断为16岁的ks。他还据报道,他有双边综合征。

一种携带单碱过渡的雄性患者C.773G> A患者被诊断为15岁的Kallman综合征,基于延迟的青春期,低肉瘤,单侧密码刺激和实验室测试结果。C.773G>转换用TGA STOP密码子(P.TRP258 *)替换外显子6中的正常对应密码子(258)。该变体被多酚,丹南,GERP,LRT和umatationtaster预测为有害。此外,在任何人口变体数据库中未找到,包括exac,1000个基因组项目,基因聚合数据库(Gnomad)或外壳测序项目中的任何人口变体数据库。此外,这种无意义突变在2种以4 KS受试者的家庭中报道[28.]。根据ACMG-AMP的建议Anos1.C.773g>变异被归类为5类,病原体。

FGFR1.变体

四个杂合子FGFR1.在研究的CHH患者的队列中鉴定了变体,其中没有报道过的群体(图。2)。

根据临床症状和实验室检测结果,男性16岁时携带第4外显子中缺失15 bp c.374_388delTGCCCGCAGACTCCG (p.v 125_ser129del),诊断为Kallmann综合征。他表现为男性生殖器发育不全和嗅觉丧失,没有其他非生殖表型特征被确定。该框内突变预计会导致FGFR-1蛋白中5个残基的缺失。MutationTaster将该突变归类为致病性。在所有最常用的人群变异数据库中均未发现c.374_388delTGCCCGCAGACTCCG的记录。根据公认的标准,它被标记为4类,可能致病性。该变体被提交给ClinVar,并分配了登录号SCV000996497。

所有三个识别的畸形突变都是新颖的,并放置在内部FGFR1.外显子4,15和17中的热点编码功能上重要的域。患有C.331C的雄性患者> T具有孤立的低血管同时性低因素,具有正常的气味。在被诊断患有Kallmann综合征的女性患者中发现了变体C.1964 T> C和C.2167G> A.在EXAC,1000个基因组项目,基因组聚集数据库(GNOMAD),EXMES测序项目中,这些变体均未提前报告。此外,HGMD和CLINVAR都没有显示任何记录。

预计在外显子4中突变的突变C.331C> T.导致半胱氨酸取代(p.arg111cys)。预测程序(多申,丹南,FATHMM-MKL,LRT,Mutationassessor,Mutationtaster,Provean,Sift)将变种作为致病性分类。Uniprot对齐表明Arg111是保守的残留物。基于ACMG-AMP 2017建议突变被分配给4级,可能是致病性的。该变体是新颖的,已经提交给Clarvar,加入号码SCV000996495。

另一个FGFR1.由于青春期和Anosmia延迟,在女性中,在雌性中鉴定了Missense变异C.1964 T> C(P.Leu655Pro)。该变体在用于酪氨酸激酶结构域的编码序列中局部地位。该域在功能上是重要的,其DNA序列是已知的突变热点。Uniprot对齐表明Leu655是一种高度保守的残留物。根据UNIPROT 95.7%的区域序列内的变体是致病性的。该变种被多酚,Sift,Dann,Gerp,LRT和Mutationtaster所预测为有害。它显示了HGMD中没有记录,也没有在Clarvar中。根据ACMG-AMP的建议FGFR1.c.1964 T > C型为4类,可能具有致病性。该变体是新颖的,已提交给ClinVar,登录号SCV000996494。

第二例女性KS患者发现在第17外显子中有杂合子c.2167G >a (p.Glu723Lys)变异FGFR1.基因。替代酪氨酸激酶结构域,识别出的热点区域。Glu723是跨种类的高度保守的残留物。所有使用的预测程序将变体分类为致病性。基于ACMG-AMP 2017建议突变被分配给4级,可能是致病性的。变体是新颖的,已提交给Clarvar。

讨论

我们在CHH的队列队列中进行了小组NGS(N= 47)。在这里,我们报告了两个著名的经典CHH基因的新变异:Anos1.FGFR1.

Anos1.,原名kal1.基因编码anosmin-1,并负责x连锁形式的卡尔曼综合征[6.]。在5-10%的病例中,由于全基因或基因内缺失、移码、无义或错义突变等突变导致的ANOS1功能丧失已被描述,并导致KS表型[16.]。这里我们报道两个半合子Anos1.变种:一个新的单基对缺失c.313delT和先前报道的单基过渡c.773G >a。Anos1.C.773G> A首先由Cartelinj.p等人描述。在一个家庭中,在2代中有4个受试者,涉及突变并呈现KS表型[28.]。我们在无血缘关系且具有一致KS特征的患者中报道了相同的变异,这有力地支持了基因型-表型相关性在功能数据缺乏方面的研究。根据ACMG-AMP的建议,该变异被归类为5类,致病性。这部小说Anos1.还预计C.313Delt变体也预测,与缺乏突变的缺失相似,导致架构的缺失导致过早的止血密码子导致产生截短的蛋白质或非阵风介导的mRNA衰减[29.]。因此,在编码序列中具有报告的单键对缺失病例的那些中可能是高度可能的Anos1.。根据ACMG-AMP的建议,该变异被归类为4类,可能致病并提交给ClinVar。

FGFR1.是参与Normosmic CHH和Kallmann综合征的ChH链接基因之一[17.]。与3-6%报告的率相比,其突变的患病率为〜6%Anos1.突变[16.]。在CHH受试者中发现的大多数FGFR1突变是位于免疫球蛋白样结构域或酪氨酸激酶结构域的单个氨基酸置换[13.17.30.]。

在这里我们报道三种新的错义变体FGFR1.预测导致单氨基酸取代C.331C> T(P.R111C),C.1964 T> C(P.L655P)和C.2167G> A(P.E723K)。在第一免疫球蛋白样结构域中的Arg111cys取代除去保守的精氨酸。据预测,几种专用软件工具损坏,并基于分配给4级的ACMG-AMP 2017,可能是致病性的。在CHH中报道了在CHH中局部地局限于IGI结构域内的其他突变P.G97D,P.Y99C和P.V102I,[15.31.]。IGI结构域中的这种畸形突变集群强烈支持其对受体功能的重要性。

Leu655和Glu723都定位于酪氨酸激酶结构域TK2。所有的预测程序都将Leu655Pro和Glu723 Lys变异归为致病型。基于ACMG-AMP 2017的建议突变被划分为4类,可能是致病性的。FGFR-1 TK结构域的其他替代数据预测,通过破坏受体构象(Ile538Val、Asn724Lys和Gly703Arg)和/或改变该结构域磷酸化的正常模式(Ala520Thr、Gly703Ser、Pro722Ser、Pro745Ser和Pro772Ser),可以减少或抑制激酶活性[17.30.]。我们假设类似的Leu655Pro和Glu723 Lys置换可能会影响TK2结构域的构象,从而影响其酶活性。

进一步的支持证据证明我们的FGFR1.密码突变是有害的来自Uniprot对准(图。2D)表明所有三种突变涉及高度保守的AA残基,因此不太可能通过观察到的取代耐受。

除了三个畸形变种外,我们还确定了外显子4中的新型15bp删除C.374_388DeltgcGcagactccgFGFR1.。识别的帧内缺失位于IgI-IgII结构域间富含酸残基的一个小区域。这种酸盒提供了一种自抑制机制,并阻止了硫酸肝素蛋白聚糖对FGFR的非依赖性激活[32.]。它通常与IGII上的硫酸普普林肝素结合​​碱性区域结合,从而与FGFR1结合的糖酰胺聚糖竞争。在KS患者中报道了该区域的畸形突变D129A映射,但其在功能丧失突变的背景下的功能后果尚不清楚[31.]。作为所识别的15bp缺失预测,除了可能的干扰IgII结合之外,还预先删除5AA残基P.V125_S129DEL,它可能导致构象变化。根据可接受的标准,新型变异标记为4类,可能是致病性的。

该研究有几个限制。鉴定的稀有变体没有可用的数据可能会解释其功能性表型效果,并为突变致病性提供最终证明。我们能够在大多数儿科患者中收集父母样本,相比之下,许多成年患者均下降家庭测试。最后,与多中心相比,47人的研究队列相对较小,通常是招收大量CHH患者的国际项目[24.33.]。

考虑到我们的上述发现,蛋白质结构预测、报道的变异的稀缺性和在错误替换情况下的氨基酸保守性都支持这些突变极有可能是有害的。Anos1.mRNA无意义介导的衰减,ANOS1蛋白的截断或重要进化保守的FGFR1结构域的破坏,都表明这些蛋白的功能受到不利影响。

结论

本研究的发现扩大了突变谱Anos1.FGFR1.在低血管同时的性腺性腺下性。进一步分析涉及先天性低动生长激素性腺性腺性腺病症的已知和候选基因可能会继续支持该病症的遗传复杂性。为了能够为我们的患者提供最好的个性化医疗护理,对CHH全基因谱的了解越来越重要。

可用性数据和材料

在当前研究期间使用和/或分析的数据集可从合理的请求上从相应的作者获得。

缩写

FSH:

促卵泡激素

gnrh:

促性腺激素释放激素

KS:

Kallmann综合征

LH:

促黄体激素

nchh:

Normosmic先天性腺增链激素的性腺病毒

ngs:

新一代测序

参考文献

  1. 1。

    Boehm U, Bouloux PM, Dattani MT, De Roux N, Dodé C, Dunkel L等。专家共识文件:关于先天性性腺机能减退的病因、诊断和治疗的欧洲共识声明。2015;11(9): 547-64。https://doi.org/10.1038/nrendo.2015.112

    文章PubMed谷歌学术搜索

  2. 2。

    Young J, Xu C, Papadakis GE, Acierno JS, Maione L, Hietamäki J, et al. .先天性性腺激素性腺功能减退症的临床处理。内分泌启40 2019;(2):669 - 710。https://doi.org/10.1210/1.2018-00116.

    文章谷歌学术搜索

  3. 3.

    Nachtigall LB,Boepple Pa,Pralong FP,Crowley WFJ。成人发病性发育性低因素性腺性腺性腺 - 一种可治疗的男性不孕症形式。n Engl J Med。1997年; 336(6):410-5。

    CAS文章谷歌学术搜索

  4. 4。

    Dwyer AA,Raivio T,Pitteloud N.内分泌疾病的管理:可逆的低血管增生性腺性腺病毒。EUR J Endocrinol。2016; 174(6):R267-74。

    CAS文章谷歌学术搜索

  5. 5.

    张建平,张建平,张建平,等。卡尔曼氏综合征中缺失的基因与神经细胞粘附和轴突寻径分子具有同源性。大自然。1991;353(6344):529 - 36。

    CAS文章谷歌学术搜索

  6. 6.

    Legouis R,Hardelin JP,Leyilliers J,Claverle JM,Compain S,Wunderle V等人。X型Kallmann综合征的候选基因编码与粘附分子相关的蛋白质。细胞。1991; 67(2):423-33。

    CAS文章谷歌学术搜索

  7. 7.

    Tsai P-s,Gill JC。疾病机制:患有X型和常染色体优势Kallmann综合征的见解。NAT CLIN实践内分泌元。2006; 2(3):160-71。

    CAS文章谷歌学术搜索

  8. 8.

    Soussi-Yanicostas N, de Castro F, Julliard AK, Perfettini I, Chedotal A, Petit C. Anosmin-1,缺陷的X-linked形式的Kallmann综合征,促进轴突分支形成从嗅球输出神经元。细胞。2002;109(2):217 - 28。

    CAS文章谷歌学术搜索

  9. 9.

    Schwanzel-Fukuda M,Bick D,Pfaff DW。培氏激素释放激素(LHRH)-Expressing细胞不会在遗传性低因素(Kallmann)综合征中通常通常迁移。脑res mol脑res。1989; 6(4):311-26。

    CAS文章谷歌学术搜索

  10. 10。

    Teixeira L,Guimiot F,Dode C,Deparet-Bianco C,Millar RP,熟食A-L等。神经内分泌GNRH细胞在人腹部肺病中的缺陷迁移。J Clin Invest。2010; 120(10):3668-72。

    CAS文章谷歌学术搜索

  11. 11.

    Shaw Nd,seminara sb,welt ck,au mg,plummer l,hughes va等。扩大雌性GNRH缺乏的表型和基因型。J Clin Endocrinol Metab。2011; 96(3):E566-76。

    CAS文章谷歌学术搜索

  12. 12.

    蔡文胜,蔡文胜。成纤维细胞生长因子信号转导对促性腺激素释放激素神经元发育的调控。内分泌学。2004;145(8):3830 - 9。

    CAS文章谷歌学术搜索

  13. 13。

    纤维母细胞生长因子在早期脊椎动物发育中的信号转导。Endocr启2005;26(1):63 - 77。

    文章谷歌学术搜索

  14. 14。

    Chung WCJ,Moyle SS,Tsai P-s。通过成纤维细胞生长因子引导的成纤维细胞生长因子8是促性腺激素释放激素神经元的出现所必需的。内分泌学。2008; 149(10):4997-5003。

    CAS文章谷歌学术搜索

  15. 15.

    杜建平,李建平,李建平,等。FGFR1功能缺失突变导致常染色体显性Kallmann综合征。Nat麝猫。2003;33(4):463 - 5。

    CAS文章谷歌学术搜索

  16. 16.

    Bianco SDC, Kaiser UB。特发性性腺功能减退症的遗传和分子基础。内分泌学报。2009;5(10):569-76。

    CAS文章谷歌学术搜索

  17. 17.

    pitteloud n,emysing a,quinton r,acierno jsj,dwyer aa,plummer l等。成纤维细胞生长因子受体1中的突变引起Kallmann综合征,具有广泛的繁殖表型。mol细胞内分泌。2006; 254-255:60-9。

    文章谷歌学术搜索

  18. 18.

    Maione L,Dwyer AA,Francou B,Guiochon-Mantel A,Binart N,Bouligand J,等。内分泌学的遗传学:先天性腺病药增生性腺和Kallmann综合征的遗传咨询:寡发时代的新挑战和下一代测序。EUR J Endocrinol。2018; 178(3):R55-80。

    CAS文章谷歌学术搜索

  19. 19.

    Amato LGL, Montenegro LR, Lerario AM, Jorge AAL, Junior GG, Schnoll C,等。先天性性腺激素性性腺功能减退症大队列的新遗传发现。Eur J Endocrinol. 2019;181(2): 103-19https://eje.bioscientifica.com/view/journals/eje/181/2/EJE-18-0764.xml

    CAS文章谷歌学术搜索

  20. 20.

    Salenave S,Chanson P,Bry H,Pugat M,Cabrol S,Carel JC等。Kallmann的综合征:携带KAL1和FGFR1 / KAL2突变的男性生殖表型的比较。J Clin Endocrinol Metab。2008; 93(3):758-63。

    CAS文章谷歌学术搜索

  21. 21.

    Kallmann综合征的遗传基础和可变表型表达:一个统一的理论。内分泌代谢杂志。2011;22(7):249-58。

    CASPubMed谷歌学术搜索

  22. 22。

    X-linked Kallmann综合征的基因:一种人类神经元迁移缺陷。李建平。2002;2(3):417-21。

    CAS文章谷歌学术搜索

  23. 23。

    Sato n,Katsumata N,Kagami M,Hafegawa T,Hori N,Kawakita S等人。三个家族和18例散发患者Kallmann综合征1(KAL1)和成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1或KAL2)的临床评估和突变分析。J Clin Endocrinol Metab。2004; 89(3):1079-88。

    CAS文章谷歌学术搜索

  24. 24。

    Miraoui H,Dwyer AA,Sykiotis GP,Plummer L,Chung W,Feng B等。FGF17,IL17RD,DUSP6,SPRY4和FLRT3中的突变在具有先天性低因素性腺性腺性腺基因的个体中鉴定在个体中。我是j嗡嗡声的遗传。2013; 92(5):725-43。https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2013.04.008

    CAS文章PubMed公共医学中心谷歌学术搜索

  25. 25。

    Davydov EV, Goode DL, Sirota M, Cooper GM, Sidow A, Batzoglou S.使用GERP++识别出一个在选择性限制下的人类基因组的高部分。公共科学图书馆。2010;6(12):e1001025。

    文章谷歌学术搜索

  26. 26。

    Richards S,Aziz N,Bale S,Bick D,Das S,Gastier-Foster J等。序列变体解释的标准和指导方针:美国医学遗传学和基因组学学院的联合共识建议和分子病理学协会。Genet Med。2015; 17(5):405-24。

    文章谷歌学术搜索

  27. 27.

    Nykamp K,Anderson M,Powers M,Garcia J,Herrera B,Ho Yy等。Sherloc:ACMG-AMP变体分类标准的全面改进。Genet Med。2017; 19(10):1105-17。https://doi.org/10.1038/gim.2017.37

    文章PubMed公共医学中心谷歌学术搜索

  28. 28.

    Hardelin JP, leilliers J, del Castillo I, cohan - salmon M, Legouis R, Blanchard S等。X染色体连锁Kallmann综合征:停止突变验证候选基因。中华人民共和国科学研究院学报1992;

    CAS文章谷歌学术搜索

  29. 29.

    Baker Ke,Parker R.废话介导的mRNA衰减:终止错误的基因表达。CurrOgin Cell Biol。2004; 16(3):293-9。

    CAS文章谷歌学术搜索

  30. 30.

    Kim S-H,胡Y,Cadman S,Bouloux P.成纤维细胞生长因子受体1调控中的多样性:从考曼综合征调查中学习。J神经内外病程。2008; 20(2):141-63。

    CAS文章谷歌学术搜索

  31. 31.

    Albuisson J,Pecheux C,Carel J-C,Lacombe D,Leheup B,Lapuzina P等人。Kallmann综合征:14个KAL1和FGFR1(KAL2)的新突变。嗡嗡声。2005; 25(1):98-9。

    文章谷歌学术搜索

  32. 32.

    Schlessinger J.信号转导。自动控制。科学。2003; 300(5620):750-2。

    CAS文章谷歌学术搜索

  33. 33.

    关键词:pma, Plummer, Lippincott, Quinton R, Kumanov P,等。POLR3B突变的表型谱:孤立性性腺激素性性腺功能减退,无神经或牙齿异常。中国医学杂志。2017;54(1):19-25。

    CAS文章谷歌学术搜索

下载参考

确认

我们要感谢所有患者及其父母,同意参加这项研究。

资金

这项工作得到了波兰国家科学中心的支持(授予2014/13 / B / NZ5 / 03102)和波兰母亲纪念医院研究所,波兰·波兰(法定资金)。

作者信息

从属关系

作者

贡献

AG构思了最初的想法,设计了研究,并撰写了手稿。IP进行了实验并进行了数据分析。MS-C有助于临床评估和患者样本的收集。LJ协助监督这个项目。所有作者都审阅了原稿。所有作者阅读并批准最终稿件。

相应的作者

对应于阿格涅斯卡Gach

伦理宣言

伦理批准和同意参与

所有患者(或16岁以下的参与者及其父母/监护人)均知情同意参加本研究。所有研究和方法均按照波兰母亲纪念医院研究所生物伦理委员会批准的相关规定进行(批准号42/2012)。所有程序都遵循《赫尔辛基宣言》的原则。

同意出版物

所有患者(或16岁以下的参与者及其父母/监护人)均给予书面知情同意发表。

利益争夺

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

附加信息

出版商的注意

新利国际娱乐Springer Nature在发表地图和机构附属机构中的司法管辖权索赔方面仍然是中立的。

权利和权限

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引用这篇文章

加什,A, Pinkier, I,萨拉斯-查普尼克,M。等等。扩大单一的低血管同时性低因素的突变谱:新型突变Anos1.FGFR1.基因。天线转换开关性杂志18日,8(2020)。https://doi.org/10.1186/s12958-020-0568-6

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关键词

  • 先天性hypogonadotropic性腺机能减退
  • Kallmann综合征
  • Anos1.突变
  • FGFR1.突变
  • 人类繁殖
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