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胚胎移植当天血清孕酮水平大于32.5 ng/ml与人工子宫内膜制备后的低活产率相关:一项前瞻性研究

抽象的

背景

先前的观察性研究突出显示在冷冻胚胎转移(FET)循环期间在最小阈值下的血清激素水平的负面影响。然而,仍然存在关于最大阈值水平的问题,并且荷尔蒙药物的最高允许剂量仍未得到解决。进行本研究以确定血清孕酮与雌二醇水平之间是否存在任何关系,以及在FET周期中接受HRT的患者的活率(LBR)。

方法

在这项前瞻性队列研究中,纳入了第一次或第二次FET周期的最高分级囊胚期胚胎。所有患者均接受相同的HRT方案。FET计划在给药第一个剂量的孕酮后5天进行。ET时间上午,末次补充孕酮后4-6 h,血清孕酮(P4,ng/ml)和雌二醇(E2测量pg / ml)水平。

结果

在接受评估的258名合格女性中,总体LBR为34.1%(88/258)。血清P4和E.2将值分为四个四分位数。四分之一组的女性年龄和BMI均值相似。关于P.4和E.2值时,发现LBR在最高四分位数组(Q4)与其他人相比,(P = 0.002 andP分别为= 0.042)。多变量logistic回归分析显示血清P4在ET日,是LBR唯一重要的预测变量。ROC曲线揭示了血清P的显着预测值4LBR的AUC = 0.61 (95% CI: 0.54-0.68,P= 0.002)。血清P的最佳水平4,具有70%的灵敏度和LBR的50%特异性为32.5 ng / ml。

结论

本研究表明,FET发生当天血清P4值达到最大阈值与囊胚移植后LBR的减少有关。因此,测定和监测磷4在FET周期的水平可能是必要的。然而,关于血清E2目前仍有争议,需要进一步的前瞻性研究。

介绍

最近,大多数生育诊所已经采用了“冻结 - 所有”战略,因为近期冷冻保存和胚胎解冻的实验室程序和降低卵巢超刺激综合征的风险。优化胚胎质量和生存率后,子宫内膜制剂是重要的。虽然,对其他特定子宫内膜制剂(FET)的特定子宫内膜制备方案的优点尚未确定,但许多临床医生喜欢使用荷尔蒙替代治疗(HRT)来进行人工子宫内膜制剂[1]较少的监控,允许灵活的调度,具有较低的周期取消率,并具有成本效益[2].然而,胚胎与子宫内膜之间的适当同步仍然需要通过控制暴露于外源性孕酮的时间和剂量[2].

最近,在HRT-FET周期中,黄体期血清孕酮和雌二醇水平与妊娠结局之间的联系已被探索。Yovich等人进行的一项回顾性研究表明,孕激素水平的最佳窗口期(70 - 99 nmol/l)与最高的妊娠率有关[3.].最近进行了一些研究,以确定ET日前后是否存在最佳的孕激素水平[245678)及验孕当日[9].然而,关于阴道孕酮的给药数据有限;关于肌内(IM)路线存在类似的辩论[6].目前的数据显示246710和高[5] ET日血清孕酮水平可降低妊娠率,提示ET日不同的孕酮水平截点可预测妊娠结局。在大多数研究中,患者要么接受阴道注射P [23.6710或即时消息管理[456]但两种方法的组合方法尚未被调查。

Coroleu和Gaggiotti-Marre推测,一定的血清P值应该达到一个适当的免疫环境,以允许植入和减少FET周期中的妊娠损失[11];然而,Polat等人在最近的一项回顾性研究中报道,循环P水平和孕激素的使用类型都不是持续妊娠率的独立预测因素[12].因此,基于现有研究,ET日血清孕酮水平与妊娠结局的关系,以及一定剂量的孕酮以达到临床最优妊娠和活产率的关系是有争议的话题。

本前瞻性研究旨在确定在FET周期中同时接受阴道孕酮和IM孕酮进行HRT的患者,ET当天血清孕酮和雌二醇水平与活产率之间的关系。

材料和方法

方法

这项前瞻性队列研究于2019年2月至2020年2月在德黑兰医科大学附属教学中心(Shariati医院)和一家私人不孕不育中心(Omid诊所)进行冷冻胚胎移植的不孕妇女中开展。这项研究得到了德黑兰医学大学的机构审查委员会和伦理委员会的批准。本研究纳入的女性年龄< 40岁,体重指数< 30,采用冻结所有策略进行第一个或第二个冷冻胚胎移植周期,拥有1-2个优质胚泡。有卵母细胞或胚胎捐献周期、复发性流产和着床失败、严重男性因素、子宫疾病或输卵管积水诊断的患者被排除在本研究之外。根据患者的方便可及性按外观顺序进行选择,每个患者在获得书面同意的情况下只参与一次研究。

所有患者均接受激素替代治疗子宫内膜制备,未使用GnRH激动剂下调垂体。超声波扫描和E2测量在自发月经周期的第2-3天进行,以确认垂体脱敏。如果子宫内膜厚度小于5mm,血清雌二醇水平< 50pg /ml,则每天使用6mg戊酸雌二醇制备子宫内膜。给予雌二醇10-12天后,如果超声显示最佳子宫内膜厚度(≥7mm,三倍-线图案),雌二醇符号在同一致剂上继续,然后在第一天在第一天施用阴道孕酮栓剂(Cyclogest®400mg,演员,伊朗),在第二天两次,并在第二天的三次下发。同时,从第四天开始,25毫克黄体酮(Aburaihan Pharmaceutical Co.,Tehran,伊朗)肌肉内施用(IM),然后在下一天在每天50毫克继续。否则,雌二醇剂量增加至8mg /天以达到适当的子宫内膜厚度。继续妊娠试验直到进行妊娠试验,并且在阳性妊娠的情况下,雌二醇符号和孕酮继续施用至妊娠期第10周。所有超声评估都是通过使用飞利浦Affiniti 70超声机的专家不孕奖学金进行,其中C10-3V纯波内膜阴道探头。根据妇女的年龄,最多两次冷冻胚胎被解冻并在黄体酮治疗的第5天在胚泡阶段转移。在ET的当天,为这项研究选择了合格的患者。在检查所有包含和排除标准后,患者获悉研究的目标,并要求签署书面同意书。

胚胎形态学评估

玻璃化/升温方案按照前面描述的方法进行[13].所有玻璃化胚泡都在第5天进行了解冻并在同一天转移。胚泡的分级基于内部电池质量和肾小管胚胎外观评估,如Gardner等人所提出的。[14].在本研究中,仅包括具有Pardner分类的顶级分级(高中)胚胎的患者。在37°C和6%CO 2,5%O 2,5%O 2的矿物油下,在矿物油下在10μl培养基(Sage Biopharma,Gytech,Gytech,澳大利亚)培养胚泡胚胎(K-System G210,合作社, 美国)。对于转移,使用具有酚红色(蛋白质)的预平衡的通用转移培养基(UTM)。

荷尔蒙的评估

最后一次补充黄体酮后4-6小时,于胚胎移植当天上午测定血清孕酮和雌二醇水平。所有实验室检测均在私人不孕不育中心(奥米德诊所)进行。使用VIDAS®孕酮(PRG)测定,测定孕酮水平。VIDAS (VITEK®免疫诊断分析系统)是一种酶联免疫荧光分析(ELIFA)。VIDAS孕酮试剂的测量范围为0.25 ~ 80 ng/ml。孕酮值低于检出限(< 0.25 ng/ml)的读数为检出限的一半(即0.125 ng/ml),每天进行一次对照和标准化。同时,使用自动Elecsys免疫分析仪(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)测定血清雌二醇水平。试验内和试验间变异系数分别小于5%和10%。所有激素测量程序,包括制剂建立、稀释和调节、分析和质量控制程序都按照制造商的说明进行。

结果测量

主要结果是确定血清黄体酮(P4,ng/ml)和雌二醇(E2, pg/ml)水平和人工子宫内膜制备周期的活产率(LBR)。次要结果包括临床妊娠率(CPR)(每个ET周期阴道超声显示有胎儿心跳的妊娠囊的妊娠数),卵残率(每个ET周期中胚胎未能发育或被重新吸收的妊娠数),流产率(每ET周期20周前临床妊娠的自然流产数)和LBR(每ET周期至少导致一个活胎的分娩数)。

统计分析

统计分析是使用社会科学的统计包(SPSS Inc.,Chicago,IL,USA)版本21.0。p的血清水平4和E.2根据第25、50和75个百分位数,被分成四个四分位数。各组间采用卡方检验对所有分类变量进行比较。学生t检验用于比较连续变量。目的:分析血清P4在LBR上四个四分位数定义的ET日,对所有潜在的混杂变量进行了多变量logistic回归分析。妇女年龄、BMI、不孕原因、子宫内膜厚度、血清E2和P4四分位数,以及MII卵母细胞和移植胚胎的数量纳入回归分析。采用受试者工作特征曲线(ROC)来确定血清P值的预测能力4LBR。计算曲线下面积(AUC),根据灵敏度和特异性确定预测LBR的最佳阈值。

结果

总的来说,258名符合HRT-FET周期的妇女接受了评估。临床妊娠率35.6%(92/258),流产率1.5%(4/258),活产率34.1%(88/258)。然后根据存在情况对数据进行分类(第一类;n = 88) or absence (group II;n = 170) of a live birth. Age, BMI, number of mature oocytes (MII) and fertilization rate were found to be similar between groups. The mean level of P4(37.1±25.8 vs 27.3±15.0)。P< 0.001)。但各组E平均水平差异无统计学意义2,尽管差异接近显著(P= 0.07)(表1).

表1根据活生生的存在分组的女性的特征

血清P4数值被分为四分位数。血清P4每个四分位数的范围是Q1: < 19 ng/ml (n= 64), Q2: 19-29 ng / ml (n= 65), Q3.: 29-49 ng / ml (n= 65)和Q4:> 49 ng / ml(n= 64)。表格2根据ET日患者血清P四分位数显示患者的临床结果。四个四分之一组的年龄和BMI均值相似。碳污染减排方案是29/64(45.3%),31/65(47.7%),20/65(30.8%)和12/64(18.8%)分别在四组以及LBRs 27/64(42.2%), 30/65(46.2%), 20/65(30.8%)和11/64(17.2%)分别被发现是显著降低在第四象限(P= 0.002)。然而,在枯萎的卵子和流产率方面,群体之间没有显着差异。

表2血清临床结果P(ng/ml)

同样,血清E2数值被分为四分位数。血清P4每个四分位数的范围是Q1: < 411 pg/ml (n= 64), Q2: 411-632 pg/ml (n= 65), Q3.: 632-905 pg/ml (n= 65)和Q4: > 905 pg/ml (n= 64)。表格3.根据血清E的四分之一显示患者的临床结果2在等一天。四分之一组的女性年龄和BMI均值相似。碳污染减排方案是22/64(34.4%),30/65(46.2%),25/65(38.5%)和15/64 (23.4%),(P= 0.056);lbr分别为20/64(31%)、30/65(46.2%)、24/65(36.9%)和14/64(21.9%)。P = 0.042), that were found to be significantly lower in Q4组。然而,在枯萎卵子和流产率方面,各组之间没有显著差异。

表3 ET日血清E2值(pg/ml)的临床结果

当所有参数进入多变量logistic回归模型以确定哪些因素影响活产结果时,ET日血清孕酮水平是唯一的显著变量。黄体酮最高四分之一的患者(Q4) 76%,与第二四分之一的孕酮组(Q2) (OR: 0.24;置信区间:0.10—-0.65,P = 0.001) (Table4).

表4活产率预后因素的多变量logistic回归分析

ROC曲线显示血清P值具有显著的预测价值4LBR的AUC = 0.61 (95% CI: 0.54-0.68,P= 0.002)。最佳血清P4LBR的阈值,具有70%的灵敏度和50%的特异性,为32.5ng / ml。血清P周围的LBR为42.2%,而血清P的23.4%4 < 32.5 or ≥ 32.5 ng/ml (P= 0.02)(图1).

图。1
图1

利用胚胎移植当天血清黄体酮水平预测活产率的受试者工作特征(ROC)曲线。AUC =曲线下面积。血清孕激素截止点(32.5 ng/ml)具有70%的敏感性和50%的特异性,是显著的预测因子(AUC = 0.61, 95% CI: 0.54-0.68,P= 0.002)

讨论

我们进行这项研究是为了调查是否P4和E.2胚胎移植当天测量的水平可能与相同子宫内膜准备和黄体期支持的FET周期后的妊娠结局相关。我们鉴定了血清P4水平,心肺复苏和LBR。然而,这些关系在雌二醇水平的情况下并不显著。在我们的研究中,黄体酮水平最高的四分位数(Q4)的患者与第二分位数(Q2)的患者相比,进行心肺复苏和LBR的可能性显著降低。此外,目前的研究表明,孕酮浓度≥32.5 ng/ml的女性临床妊娠率和活产率显著降低。值得注意的是,在我们的研究中,最低四分位数的黄体酮水平为19 ng/ml,血清黄体酮水平平均值高于既往研究,仅有14例(5.4%)患者黄体酮水平最低(< 10.3 ng/ml)。这可能是由于一种结合的方法,阴道和IM给药孕酮的HRT子宫内膜准备被采用。

目前关于P的最佳范围的文献4使用HRT方案进行子宫内膜制剂的ET循环当天的水平是有限的,实际上是有争议的。Kofinas等人进行的第一项研究。在回顾性研究中,评估了213名患者,并使用50mg IM孕酮进行编程子宫内膜制剂进行单倍性胚胎冷冻转移循环,它们得出结论4移植当天> 20 ng/ml水平与持续妊娠率和活产率下降相关[5].类似地,Yovich等人[3.],研究了529个FET周期的单胚泡胚胎移植和一种独特的HRT方案,阴道子宫托含有10-20 mg微粉17- β -雌二醇和400 mg微粉黄体酮。他们的分析显示,黄体中期血清黄体酮水平低于50 nmol/l(或15.7 ng/ml)和高于99 nmol/l(或31.1 ng/ml)与种植率下降相关。在他们的研究中,最大孕激素水平(> 31.1 ng/ml)对植入率有决定性影响[3.的结果与本研究得出的结果相似。这些观察结果表明,非常低或非常高水平的孕酮浓度都能损害着床窗内子宫内膜的成熟。一种解释是,低黄体酮可能延缓或阻碍子宫内膜的发育,而过量的黄体酮可能加速子宫内膜的发育,从而推迟或提前植入窗口期。事实上,这意味着这两种环境都可能阻碍胚胎的同步和子宫内膜的不同步[3.].与Yovich等人一致。[3.],在辅助生殖过程中计划补充黄体酮时应多加考虑,临床医生可能需要调整方案和同步移植日,以调节血清黄体酮浓度。18luck安卓客户端

此外,Labarta等人。在前瞻性研究中,评估244个供体 - 卵母细胞接受者,在人工子宫内膜制剂与雌二醇律和阴道微粉化孕酮(400mg / 12h)后接受FET循环。他们发现血清p4ET当天< 9.2 ng/ml与持续妊娠率降低相关[2].同样地,Cedrin-Dureerin等人。使用微粉化酯二醇(每日2毫克)和阴道微粉化孕酮(每日600毫克每日)评估277个FET循环,并结论是血清P.4ET当天小于10 ng/ml与显著降低妊娠率和活产率相关[10].与此一致的是,Gaggiotti-Marre和同事检测了244个FET周期,使用完全相同的HRT方案,证明了低血清P4ET前一天≤10.64 ng/ml的值与冷冻解冻整倍体胚胎移植后妊娠率和活产率下降相关。此外,他们发现在较低的P4四分位组的流产率明显高于四分位组[7].最近,在一项前瞻性研究中,Boynukalin等人评估了168名患者,使用雌二醇符号和100mg孕酮,具有HRT子宫内膜制剂的单个欧共倍体FET循环。他们的数据分析显示血清P的患者4ET前< 13.6 ng/ml的孕妇持续妊娠的可能性显著降低[6].

如上所述,既往研究报道FET前低P水平与不良妊娠结局相关。大多数以前的研究是用阴道黄体酮来制备子宫内膜[23.710,除了Kofinas等人[5]和Boynukalin等人。[6使用IM孕激素的研究。此外,在本研究中,子宫内膜制备联合阴道和IM黄体酮。因此,以往研究方法的差异使得结果难以比较。本研究第四四分位组孕酮的上限与之前两项使用IM孕酮进行子宫内膜制备的研究相似。众所周知,阴道补充孕酮后,子宫内膜组织中的孕酮浓度明显高于IM孕酮,然而;与阴道注射相比,IM孕酮的血清黄体酮水平大约高出4倍[1516].因此,血清孕酮切断点会根据孕酮给药途径的不同而不同[9].正如夏皮罗及其同事所报道的那样,血清P4水平是无利可图的[17].在经阴道给药的情况下,尽管低血清P4水平,子宫内膜P4高于肌肉注射病例,原因是子宫首过效应[181920.].

来自可生育女性自然周期的证据表明,低水平的孕激素对于实现子宫内膜对胚胎着床的接受能力是必要的[21].Hull等人在一项经典研究中表明,在自然周期中,9.4 ng/ml的较低阈值最适合生育[22].关于FET循环,Ramezanali等[23), P4在101种改性自然FET循环的纵向研究中,孕妇和非孕妇之间Et的水平(8.7±0.5与8.2±0.5ng / ml)。在人工周期中,目前的证据表明p4> 5 ng / ml的水平提供可接受的灌注子宫内膜,导致子宫内膜素化和接受性,其与通过非常高水平的达到的含量没有差异[2425].然而,这是如何在人工循环中植入和维持怀孕的功能上的问题仍未得到答复[2].

与之前的一些研究相反,本研究没有发现孕酮四分之一组与流产率之间的联系。在之前的研究中,孕激素水平最低的四分之一的患者流产率明显更高。因为只有少数病人在我们的研究中最低阈值的报道孕酮浓度(< 10 ng / ml),大多数参与者有利的血清水平,本研究的结果不能完全使澄清的孕酮水平最低阈值的影响。

与之前的研究结果一致,在这项研究中,尽管给所有患者使用相同剂量的黄体酮,但参与者的血清黄体酮水平存在很大差异。这一现象的确切原因尚不确定,但是不同bmi和代谢变化的患者药物吸收的差异性可能有助于解释这一现象[3.6].作为Boynukalin等人。陈述,血清p4ET水平与BMI相关,BMI较高的妇女可能在HRT开始时从较高剂量的孕激素中获益。因此,需要进一步的药代动力学研究来确定最佳剂量[6].然而,广泛的血清黄体酮值表明,患者之间的黄体酮药物摄取、分布和代谢可能存在巨大差异,如果没有适当的监测,预测黄体黄体酮浓度是不可能的[9].

有趣的是,高血清E2在目前的研究中也观察到水平,患者在最高的四分位数(Q4)具有最低的LBR。但是,在多变量逻辑回归分析后,e2对LBR没有显著的预测价值。文献回顾表明,结果是有争议的这一领域。在一项回顾性研究中,Bocca等人评价了E2(晚卵泡相)水平和妊娠结论在HRT周期中。结果表明,晚毛囊相血清e2在HRT周期中,水平并不能预测妊娠结局[26].基于此,Niu等人得出结论,无需预处理促性腺激素(GnRH)激动剂,而使用HRT监测FET周期中的雌二醇[27].在最近的回顾性队列研究中,他和同事发现血清E的浓度2不能作为预测人工FET周期结果的指标[28].相比之下,Fritz等人报告E2人工自体FET周期中的雌二醇水平与较低的持续妊娠率和活产率相关,建议在人工FET周期中监测雌二醇水平[29].由于时间的测量和路线的E2在以往的研究中,用药方式各不相同,需要进一步的更大样本量的前瞻性研究在这方面达成共识。

目前研究的主要限制是转移的胚胎未确定为欧共倍体。但是,我们已经将患者包含顶级胚泡胚胎进行转移。

此外,我们同时使用IM和阴道孕激素进行子宫内膜制备,这排除了将这些结果与以前的研究进行比较。这些发现的临床意义可能表明,在这些治疗条件下,最大的黄体酮值似乎与较低的活产率相关,这可能是一个警告,即增加黄体酮剂量应谨慎和仔细监测。

总之,本研究表明,HRT-FET循环中的高血清孕酮(≥32.5ng/ ml)在胚泡转移后显着降低了活产出的活力。由于先前研究中的HRT方案的时序和类型具有变化,因此ET之前的孕酮浓度的较低和上阈值不能得出结论。p的测量4在FET周期期间的水平及其监测对于预测妊娠的结果至关重要,并且允许对每位患者确定个体化的肺相载体。然而,结果仍然是关于筛查血清E的必要性的争论2ET之前的水平以及需要进一步的预期研究。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从相应作者处获得。

缩写

FET:

冷冻胚胎移植

荷尔蒙替代疗法:

荷尔蒙替代疗法

交流:

Artificial-cycle

我是:

肌肉内的

E2

雌二醇

P4

孕酮

等:

Embryotransfer

鹏:

接受操作特征

AUC:

曲线下的面积

LBR:

活产率

CPR:

临床妊娠率

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下载参考

确认

我们要感谢Shariati医院和Omid诊所的所有参与者和同事,感谢他们在这项研究中的帮助。我们感谢Arezoo Arabipoor夫人收集数据,Syed Hasan Al-Yasin博士和Soraya Ebrahimpour Koujan博士进行数据分析,以及Maria Najafain夫人进行专业语言编辑。

资金

这项研究没有从公共、商业或非营利部门的资助机构获得任何具体的资助。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

AA和MK设计了这个研究。AA、MK、MAH、HS、MSN在患者选择、数据收集、数据分析/解读、稿件撰写/编辑等方面均有贡献。AA, MK, MAH写了手稿。所有作者阅读并批准最终稿件。

通讯作者

对应于Motahareh Kabirinasab.

道德声明

伦理批准并同意参与

制度审查委员会和德黑兰医科大学的伦理委员会批准了这项研究(道德规范:Ir.Tums.Medicine.Rec.1398.694)。涉及人类参与者的研究中的所有程序都按照德黑兰医学院的道德标准和1964年赫尔辛基宣言及其后期修正案或可比较的道德标准。符合条件的妇女在参加该研究之前签署了书面知情同意书。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

所有的作者都没有什么可透露的。

额外的信息

出版商的注意

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权利和权限

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引用这篇文章

Alyasin,A.,Agha-hosseini,M.,Kabirinasab,M。et al。胚胎移植当天血清孕酮水平大于32.5 ng/ml与人工子宫内膜制备后的低活产率相关:一项前瞻性研究。饲养Biol内分泌19日,24(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00703-6

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关键字

  • 血清孕酮
  • 雌二醇
  • 冷冻温热的胚胎转移
  • 活产率