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ICSI患者无创卵母细胞选择和第3天eSET后的临床结果得到改善

摘要

背景

非侵袭性卵母细胞质量评分,基于巨大基因表达分析,与形态学评分组合,可以增加临床怀孕(CPR)和活产率(LBR),第3天ESET(选用单胚胎转移)ICSI患者。这首先在试验研究中调查,现在在633名患者的大型患者队列中确认。通过分析基于胚胎选择的三种预测基因的基因表达谱来研究CPR,LBR和妊娠是否可以改善。

方法

一项大型介入、非随机、评估盲队列研究对633名ICSI患者在三级生育中心进行。非多囊卵巢综合征患者,22-39岁,卵巢储备良好,使用GnRH拮抗剂方案HP-hMG刺激,并计划第3天eSET。从单独剥去卵母细胞的卵丘细胞通过实验室开发的卵丘细胞测试进行排序:对三个预测基因(CAMK1D,EFNB2SASH1)和两个对照基因(哥伦比亚大学,B2M.)。在形态学上可移植的第3天胚胎中,被选择移植的胚胎排名最高。对照组患者(n= 520)和实验臂(n= 113),采用加权广义线性模型比较临床妊娠和活产,采用Kaplan-Meier曲线比较妊娠时间。

结果

实验手臂的心肺复苏率为61% (n= 113),而对照组为29% (n= 520,p< 0.0001)。实验臂的LBR(50%)显著高于对照组(27%,p< 0.0001)。3个移植周期显著缩短了怀孕的时间,这与第3天可用胚胎的数量无关(Kaplan-Meier,p< 0.0001)。

< 35岁的患者(n= 65)或≥35岁(n= 48)的心肺复苏分别为62和60% (ns)。对于有2、3 - 4或> 4可移植胚胎的卵丘细胞测试患者,CPR分别为66、52和67% (ns),因此与第3天可移植胚胎的数量无关。

结论

本研究进一步证明了非侵入性积云细胞试验在更大的患者队列中的临床应用价值。

试验注册

Clinicaltrials.gov,NCT03659786/NCT02962466(注册日期:2018年11月11日,回顾性注册。

背景

18luck安卓客户端在过去的四十年里,辅助生殖技术(ART)一直被用于治疗不孕症。传统的体外受精(IVF)或细胞质内精子注射(ICSI)与新鲜或冷冻的单(SET)或双(DET)胚胎移植在第3天,或新鲜或冷冻的SET在第5天是最常用的。

尽管在过去的20年里,所有的技术都有了进步,但大多数患者在将婴儿带回家之前仍然需要2到3个ART治疗周期[13.]。ART周期的成功率一般表示为妊娠第5-6周的临床妊娠率(CPR)、妊娠第10-11周的持续临床妊娠率(OPR)或活产率(LBR)。成功率取决于接受体外受精或IVF- icsi的女性和男性的许多临床因素,而特定的ART治疗是根据患者量身定制的。年龄和卵巢储备是影响ART结果的重要临床因素[4,10.]。成功率也取决于转让日的显着差异[20.,25.]。一般来说,新鲜的第3天的CPR和LBR率在欧洲的27%至35%和23-29%之间[5,7,22.,分别适用于22岁至38岁卵巢储备良好的女性和第一或第二排名的ICSI周期。对于相同的患者资料,新鲜的第5天SET的OPR和LBR分别为40-45%和35-40%(欧洲MEGASET研究,[15.])。所有冻结策略可能产生更高的成功率,因为它能够系统地为胚胎移植准备子宫内膜,特别是在超应答者和接受PGT-A的患者中[27.,35.]。然而,一项新的RCT显示冷冻-全天5天转移和新鲜5天转移之间的OPR和LBR没有差异[33.]。据报道,在高度挑选的年轻患者队列中,“冷冻所有”策略结合植入前基因非整倍体筛选(PGT-A),每次囊胚移植的成功率为50-60% [24.,29.]。

近几十年来,由于多胎移植增加了多胎妊娠的风险,从而增加了并发症、早产和脑瘫、神经管缺损、食道闭锁等主要畸形的风险,因此应用单胎移植的趋势越来越大[6,26.]。但是,欧洲仍有65%的胚胎转移[12.,美国占60% [14.是两倍甚至三倍的胚胎移植。

然而,整个年龄和条件的整个艺术人口中的总体成功率仍然很低。欧洲欧洲卵母细胞检索的LBR仅为20-22%[12.]。在美国,每次发起的循环的LBR平均为22%[14.]。在过去的十年中,甚至观察到抗逆转录病毒治疗后活产婴儿数量的下降[19.]。

因此,有必要开发和验证聚焦于eSET的非侵入性技术,并可能增加IVF-ICSI手术的结果。卵丘细胞围绕着卵母细胞,是卵母细胞发育的重要贡献者,为利用卵丘细胞中的基因表达作为潜在的生物标志物铺平了道路。多年来,已有一百多个基因被鉴定出来,它们与胚胎发育、怀孕和活产有关([3.,8,16.,18.,23.];以作最近检讨[32.])。然而,只有少数基因集得到了更详细的研究。三个基因在积云细胞中的表达(PTGS2,CAMK1D,HAS2)与胚胎发育到囊胚期有关[30.]。在我们之前的一项初步研究中,三个基因(SASH1,CAMK1DEFNB2)成功用于评估算法中的卵母细胞质量(以前称为电晕测试,[1])。基于Cumulus Cell试验结果的质量的卵母细胞的排名用于指导在第3天进行转移的胚胎,并在前瞻性临床研究中导致CPR和LBR显着增加[1]。有趣的是,Camkd1.被其他人证实为卵母细胞发育的生物标志物,并作为ART的成功率预测器[30.]。

研究目标

主要目的是研究是否在较大的患者群体的患者患者中,通过仅与患有基于形态学的胚胎选择的患者的3个预测基因分析3个预测基因的基因表达曲线,可以增加CPR。次要终点为1.LBr,2.根据可转移胚胎的年龄和数量的亚组中的CPR和LBR,以及3.怀孕时间。

方法

研究参与者和纳入/排除标准

39岁妇女,刺激与HP-hMG (Menopur®,显示出医药、圣大学校长、瑞士),GnRH拮抗剂协议,在三级转诊医院2013年10月至2019年4月,定于ICSI和新鲜单胚胎移植3天,都有资格介入,非随机性,评估盲队列研究,一个实验臂和一个对照臂。多囊卵巢综合征患者(PCOS,鹿特丹2003标准[28.])和/或严重的男性不孕症被排除在研究之外。在研究的武器之间没有不孕症指示(男性,女性或混合不育症)差异差异。还被排除在其他研究中或预定PGT(预注入遗传试验)的患者。第3天只有一个或没有可转移胚胎的患者被认为是辍学。

预测模型的设计

预测模型的设计和三种基因的选择是在稿件中报告我们的试验研究结果的稿件[1]。简而言之,将嵌段患者的各个积云细胞(CC)上的140多个倍数阵列用于转录组分析,并作为终点为胚胎生育。不同的微阵列分析揭示了众多胚胎发育和怀孕预测基因(未发表的数据)。从这些清单中,使用QRT-PCR在独立的生物学复制中随着时间的推移验证了23个预测基因,重点是预测妊娠的基因。这些QPCR研究中有几项发表[2,36.,37.,38.]。虽然许多基因的表达可能与卵母细胞的能力有关,但两个主要的挑战是:找到最强的基因组合和找到预测活产的模型。该验证策略和患者内比较导致了当前的妊娠预测模型(AUC 0,8081;精度80%)。EFNB2, SASH1和CAMK1D与细胞膨胀有关[9, toll样受体4通路[11.分别和钙途径。在我们的研究中,EFNB2和SASH1表达是正相关的,CAMK1D EXON 1表达与临床怀孕呈负相关([1],见补充图1)。

这种数学模型只包含预测临床妊娠和活产的基因表达结果,以前被称为Corona Test [1在这篇手稿中被命名为积云细胞试验。该测试将以“极光测试”的名义提供(该名称因目前的冠状病毒大流行而更改)。

积云线的集合与表达分析

积云细胞(约。使用Cumulase (Origio, CooperSurgical)单卵母细胞剥除后收集1000 - 30000个细胞/卵母细胞,从安格伦BioAnalyzer Pico Chip测量的总RNA中推断)[34.]。根据每个周期中卵母细胞的数量,实验臂中单个卵母细胞的剥除过程(每个周期平均8个卵母细胞)与分组卵母细胞剥除相比需要额外的15-30分钟处理时间。取卵后4 h内取出卵丘细胞并立即进行ICSI。在取出卵母细胞后的第1天或第2天,在比利时布鲁塞尔自由大学卵泡生物学实验室对所有113例受精卵母细胞的卵丘样本进行前瞻性分析。进行卵丘细胞试验的实验室对胚胎的形态学质量评分进行盲测。在Qiacube (Qiagen)上使用RNeasy Micro试剂盒(Qiagen, the Netherlands)提取积云细胞的总RNA,并使用iScript cDNA合成试剂盒(BioRad, Belgium)进行逆转录。将cDNA在−80°C冷冻,进行进一步的qPCR分析。将三个特异基因EFNB2、SASH1和CAMK1D与两个内源控制基因UBC和B2M一起分析。以B2M和UBC表达的平均值作为归一化因子。所有的PCR定量(LC480,罗氏诊断)均为三份(特定基因EFNB2, CAMK1D和SASH1)或两份(内源性对照基因B2M和UBC),校正器和阴性对照为三份。 The average coefficient of variation was < 0,1 Cp for all assays applied. The mean laboratory turnaround time from the start of the sample processing by nucleic acid extraction and qRT-PCR up to the completion of the final report of the analysis was on average 8 h.

利用卵母细胞排序进行胚胎选择

这三个基因的标准化表达水平被用来计算一个积云细胞测试排名。排名数据于第3天上午上报至胚胎实验室。胚胎进行了标准的形态学评估,包括受精评分、第2天胚胎质量和第3天完整胚胎评分,如前所述[31.]。在形态学地有资格转移的胚胎中,胚胎中胚胎的胚胎由胚胎胚胎胚胎中的第3天选择。

定义的结果

临床妊娠的主要结果是在胎儿心跳正常的情况下,7周或以后胎儿囊的超声显像。也包括宫外孕[40,41.]。

次要结果测量是活产,活产定义为在怀孕22周后完全排出或取出受精产品;在分离后,无论脐带是否被切断或胎盘是否附着,都能呼吸或显示任何其他生命迹象,如心跳、脐带搏动或随意肌的明确运动[41.]。

另一个次要结果指标是“到怀孕的时间”,即确定怀孕所需的时间,以月数或月经周期数为单位[41.]。在人工ART周期中,用胚胎移植周期数来测量。

统计分析

采用加权广义线性模型对心肺复苏术和LBR进行分析,假设实验臂的心肺复苏术比对照组的心肺复苏术绝对提高25%。根据可转移胚胎和年龄类别,给予对照组患者的权重与每一组接受积云细胞试验的实验组患者数量成比例。样本量计算表明,如果我们在双侧检验中考虑95%的概率和20%的可变性,因为形态评估是由几位胚胎学家进行的,实验臂中需要107个信息丰富的患者,在所有退出后,显示新鲜eSET后心肺复苏增加25%。为防止最终混淆,所有统计分析均按妇女的年龄和第3天可转移胚胎的数量进行分层。

使用Wilcoxon等级测试进行比较患者特性。

为所有冷冻胚胎转移获得有关累积CPR和LBR的信息。在从治疗开始后1年内仔细和冷冻转移时,使用Kaplan-Meier曲线在两臂之间比较怀孕时间。对于该分析,113个完全匹配的对照(匹配年龄,可转移胚胎的数量和最接近处理过的情况),从可用的520控制中使用。

所有的计算都是在Linux或GraphPad Prism的S-plus 8.0中完成的,p<的价值观。05被认为是显著的。

结果

病人流

这是一种介入,非随机化评估综合征队列研究,患有633名患者,在实验臂113名患者中,对照臂中的520名患者(图。1)。该研究的目的是通过根据积云细胞的基因表达对可转移胚胎进行排序,验证心肺复苏(CPR)增加25%。次要终点是实现实验臂LBR的显著增加。对照组的数量是病例数的4.7倍,以确保对照组手臂CPR和LBR的可靠数据。

图1
图1

病人流。*病人资格积云细胞试验研究:不招募在其他研究中,刺激与HP-hMG GnRH拮抗剂协议从6天,新鲜的分野,定于ICSI, 39岁,至少2转移胚胎3天,跟进数据(临床妊娠)排除:PGD/PGS, TESE, FNA, PCOS,已知卵巢反应不良。**:使用加权广义线性模型,加权平均来分层种群的年龄和可转移胚胎的数量在第3天。为了防止潜在的混杂因素,保留113个与实验病例最接近的精确匹配对照进行Kaplan-Meier分析

严格的包含和排除标准大大限制了符合本研究资格的患者数量。限制患者包含的最重要因素是:(i)一种特异性刺激方案(GNRH拮抗剂,HP-HMG),和(ii)一种特定的胚胎转移制度(新鲜ESET第3天)。患有在大学Ziekenhuis Brussel进行的其他临床研究的患者被排除在本研究之外。

病人的特点

实验臂和控制臂中的临床患者特性对于大多数参数类似,除了第3天的总刺激剂量和可转移胚胎的数量(表1)。对照组患者给予2048iu HP-hMG,实验组患者给予1900 IU (p= 0.04)。实验组的可转移胚胎数量更高(4.4比3.6,对照组,p= 0.0008)。尽管可移植胚胎的数量存在差异,但在所有三个患者组中,高质量(EQ. 1)和高质量(EQ. 2)胚胎的数量是相似的(表1)1和补充表1)。主要患者特征的直方图(图。23.)给出了三维和二维的分布,并证实了两臂之间的相似性。

表1 113例积云细胞检测患者、520例对照患者和113例匹配对照患者的新鲜ICSI周期特征(用于Kaplan-Meier分析)
图2
figure2

实验臂三维直方图(n= 113,左侧)和控制臂(n= 520,右侧)描述年龄与卵母细胞摘取时COC的数量(每个数据点的病例数用不同颜色表示)

图3
图3

实验臂的总刺激剂量(IU)直方图、成熟率(%)、受精率(%)、第3天可转移胚胎数(n)和可转移胚胎率(第3天可转移胚胎数除以受精胚胎数,%)n= 113)和控制臂(n= 520)。分布显示为相对频率分布(%)

新鲜eSET后的临床妊娠和活产率

CPR在实验臂中为69/113(61.1%),在控制臂中为153/520(29.4%,加权平均)(p < 0.0001) (Fig.4)。将患者按年龄和可转移胚胎数量进行细分(3个年龄和3个胚胎质量类别,共9个类别)。用加权平均法考虑每组的比例,计算临床结果的加权平均。因此,在实验组和对照组中,9个小类别的贡献是相等的。

图4
装具

在布鲁塞尔大学(Universitair Ziekenhuis Brussel)的一项研究中,113名实验臂患者(采用积云细胞试验)和520名对照臂患者(520名CPR患者和509名LBR患者)在第3天eSET后进行心肺复苏和LBR。在实验臂第3天移植是基于胚胎形态和卵丘细胞试验(右侧),而在对照臂上仅对形态进行移植(左侧)。CPR用蓝色条表示,LBR用橙色条表示。柱状图中的数字分别为临床妊娠和活产的百分比

实验组的LBR为56/113(49.6%),对照组的LBR为135/509(26.7%,加权平均)。p < 0.0001) (Fig.4)。就LBR而言,实验臂无一例失访,而对照组有11例失访活产。在56例实验中,大多数分娩是单胎活产新生儿。两次怀孕导致了单卵双胞胎的出生。没有死产。

可移植胚胎数量和年龄的亚组分析

实验手臂进一步分析了三个亚组(2,3 - 4和> 4可转移胚胎)的可转移胚胎数量,以及两个亚组(小于35岁和35 - 39岁)的年龄。

在2和> 4胚胎亚组中,CPR分别为66和67%,LBR分别为53和54%。在3-4个可转移胚胎的亚组中,CPR和LBR下降到52% (p= 0,3)和43% (p= 0,分别为5)。然而,CPR和LBR没有明显降低(左侧图。5)。

图5
figure5

CPR和LBR在新的第3次在实验臂中的113例前瞻性研究中转移。实验臂中的CPR和LBR(具有积积菌细胞检测),仅与可转移质量(左侧)和年龄组(右侧)的胚胎数表示。CPR用蓝色条表示,LBR用橙色条表示。酒吧中的数字分别是临床妊娠或活产。使用不同亚组之间的CHI方分析进行比较,并显示没有统计差异

心肺复苏术在两个年龄组几乎是一样的(60%对62%;p= 0,9),而年轻患者组的LBR高于老年患者组(55%对42%:p= 0,1),尽管这种差异没有统计学意义。

怀孕时间分析

通过Kaplan-Meier分析评估了113例实验臂患者与113例精确匹配的对照组患者的妊娠时间> 2, or>3,或>4,或者>5,或者>6可转让的胚胎。在实验臂中,所有患者的怀孕时间显著缩短(p < 0.0001, Fig.6)。例如,当考虑所有至少两个可转移胚胎的患者时,控制臂需要三次额外的第3天转移,以实现与实验臂中的患者相比的临床妊娠(图。6)。

图6
figure6

Kaplan-Meier曲线>第3天可移植胚胎2个。每臂有113例患者,每臂有113例新鲜移植,对照组和卵丘细胞试验臂分别有137例和88例冷冻胚胎移植(共451例单胚胎移植)。1 =新鲜胚胎移植,2-7 =冷冻胚胎移植

讨论

这种介入的非随机评估综合队队列研究评估了非侵入性积分细胞测试测量卵母细胞质量的影响与新鲜的一天3 ESET后临床结果的形态评估组合,作为改善最佳胚胎选择的方法。与我们之前的试点研究相比,[1],实验臂的患者数量较高(n = 113 patients) and in the control arm (n= 520例患者),常规形态学评分仅患者数量是实验臂的4,7倍。因此,我们用不同的统计方法(加权广义线性模型)对患者进行分析,与之前的精确匹配病例对照研究相比较。纳入更多的对照组患者,可以在增加的时间框架内对背景CPR和LBR进行更可靠的评估。的确,随着时间的推移,异质不育人群中的病人对病人的变异可能会使结果发生偏差。该研究的第二个优点是,所有患者都接受了相同的刺激方案(GnRH拮抗剂和HP-hMG),而在试点研究中不是这样的。

对比实验臂和控制臂之间的电位差异,显示出患者特征之间有两个小但显著的差异。实验组患者仅接受了1.900 IU的HP-hMG,在第3天平均有4.4个可移植胚胎,而对照组患者接受了2.048 IU的HP-hMG,但在第3天有3.6个可移植胚胎。对照组中大约40%的患者在第3天只有2个可转移胚胎,实验组中这一比例为30%。由于这些差异可能会导致偏差,因此决定通过年龄分层和可转移胚胎数量来评估CPR和LBR。此外,受精率也不同(p= 0.03),但双臂高。ICSI符合正常施肥的关键性能指标(能力≥65%;基准≥80%,维也纳共识,[17.])。

亚组分析结果表明,在卵丘细胞试验新鲜周期中选择第一个胚胎移植时,年龄对临床妊娠率没有影响。此外,LBR在两个年龄组中也没有显著差异。然而,两个年龄组的样本数量都相当低,而且在较老年龄组似乎有降低LBR的趋势。

从直觉上看,卵丘细胞试验对有许多卵母细胞的患者的益处最大,而当只有两个形态质量相似的可转移胚胎时,其价值将相当有限。亚组分析显示,在第3天获得2、3 - 4和> 4个胚胎的患者中,亚组之间的结果没有统计学意义的差异,这表明该试验能够在不依赖卵巢反应的情况下选择最佳的卵母细胞。

该研究有几个限制。目前仅针对GNRH拮抗剂方案中接受HP-HMG的卵巢刺激的患者验证了积积菌细胞测试基因。较早报道的是,积云细胞中所选基因的表达根据所使用的促性婴儿的类型而不同2,21.]。

此外,这项单中心研究是一项介入性非随机评估盲队列研究,而不是一项随机试验。多中心RCT的结果将产生更高水平的证据。

在胚胎学实验室,胚胎学家和实验室技术人员必须对所有的卵母细胞进行单独的剥除。平均而言,每个卵丘最多需要16个卵母细胞额外工作15-30分钟。另一方面,经临床医生解释,符合研究条件的患者对积云细胞试验的接受率很高。

这项研究持续了很长一段时间。这主要是由于大量的临床研究并行执行的艺术中心Universitair Ziekenhuis布鲁塞尔,大部分患者寻求生育治疗比HP-hMG刺激刺激与其他政权,在第五天胚泡转移或接受了冻结所有过程。

这项研究只针对第三天的转移。今天,许多中心更喜欢第五天转学。然而,对于卵母细胞产量低的患者,第5天的移植政策增加了没有胚胎可供移植的风险[39.]。在常规应用第3天新鲜和第5天新鲜和冷冻移植的ART中心,胚胎数量较多的妇女(通常是4个或更多)可能被建议进行第5天移植,而胚胎数量较少的妇女将被建议进行第3天移植。

我们对拥有2 - 17个可转移胚胎的患者的数据表明,在实施卵丘细胞测试时,第3天的胚胎移植可能与第5天的胚胎移植(通过传统的形态选择)产生相似的妊娠率。将积云细胞试验与第5天的转移机制相结合是否能进一步提高效率尚不得而知,目前正在进行研究。

结论

这项研究达到了它的主要终点:实验臂的CPR比对照组高30%(从29%到61%)。实验臂的LBR(次要终点)比对照组增加了23%,从27增加到50%。对于怀孕或全部胚胎累计移植的实验臂患者,Kaplan-Meier计算显示,与对照组相比,实现临床妊娠的移植周期显著减少了3个。

综上所述,本研究为eSET第3天无创积云细胞试验的临床有效性提供了进一步的证据。多中心随机研究正在评估第5天eSET在新鲜和冷冻胚胎移植中的有效性,并确定无创胚胎选择的成本效率。

数据和材料的可用性

支持本研究结果的数据来自Fertiga NV,但这些数据的可用性受到限制,这些数据是在当前研究的许可下使用的,因此不能公开。经Fertiga NV和布鲁塞尔Ziekenhuis大学生殖医学中心许可,可根据GDPR指南的合理要求提供匿名临床数据和排名数据。

缩写

心肺复苏:

临床怀孕率

eSET:

选修单胚胎转移

LBR:

活产率

ICSI:

Intra-cytoplasmic精子注射

PCOS:

多囊卵巢综合征

HP-HMG:

高度纯化的绝经期促性腺激素

gnrh:

促性腺激素释放激素

存在:

定量逆转录聚合酶链反应

艺术:

18luck安卓客户端辅助生殖技术

试管婴儿:

体外受精

答:

积云细胞

设置:

单胚胎移植

依据:

双胚胎转移

超载比:

持续临床妊娠率

PGT-A:

非整倍性的预植入遗传学试验

情商:

胚胎质量

B2M:

Beta-2-Microglobulin

哥伦比亚大学:

泛素C

EFNB2:

Ephrin B2

CAMK1D:

钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶ID

SASH1:

SAM和SH3域包含1

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下载参考

确认

作者要感谢布鲁塞尔大学生殖医学中心的同事,感谢他们在这项临床研究中的合作。

资金

本研究在Universitairzhuis Brussel和Vrije Universiteit Brussel进行,并由IWT / VLAIO创新授权130327和140568支持IVV和Vrije Universiteit Brussel Iofpoc26。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

IVV、TA、AR和JS负责概念和研究设计。IVV和TA进行了积云细胞试验。WC做了统计分析。MDB、MC、MDV和PP占绝大多数。LVL和GV负责实验臂的个体剥落和胚胎选择。LVL提供了冻结转账的数据。IVV、TA、EVH、AR、JS分别参与不同方面的数据分析。IVV和TA起草了稿件,JS和AR对最终稿件的写作和编辑做出了重要贡献,所有作者都对数据的批判性讨论和最终稿件的编辑做出了贡献。所有作者阅读并批准最终稿件。

通讯作者

对应到英奇Van Vaerenbergh

伦理宣言

伦理批准并同意参与

该试验获得了布鲁塞尔自由大学伦理委员会(BUN143201318000/143201628797)的批准。数据收集和分析,手稿在布鲁塞尔自由大学独立编写。实验臂的所有患者均提供明确的书面知情同意。在布鲁塞尔Ziekenhuis大学进行生育治疗之前,对照组的所有患者都提供了回顾性使用其临床数据的书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

IVV和TA进行了与该研究有关的所有工作,而Universita公分Ziekenhuis Brussel的员工则为员工。IVV报告于自2019年11月以来的富富菌NV的就业,自2月2020年2月以来的富富苯甲苯的就业。JS是大学Ziekenhuis布鲁塞尔教授,直到2019年9月,目前是Fertiga NV的首席医务官。EVH是首席商务官,AR是Fertiga NV的首席执行官。EVH,AR和JS报告董事会成员培养基NV,持有育肥股,并获得来自富鱼NV的服务费。

MDV报告了过去2年来自MSD和Ferring的讲座酬金,除了提交的工作,以及来自MSD的资助支持。其他作者则宣称没有利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

新利国际娱乐《自然》杂志对已出版的地图和附属机构的管辖权主张保持中立。

补充信息

补充文件1:补充表1。

对照组中EQ 1和EQ 2胚胎患者的比例(n= 520),采用积云细胞试验的实验臂(n= 113)和精确匹配的对照(Kaplan-Meier分析)(n= 113)。使用不同亚组之间的CHI方形分析进行比较,并没有显示差异差异。

补充文件2:补充表2。

两种不孕指征(男性、女性或混合原因不孕)。两组间采用卡方分析比较,无统计学差异。

权利和权限

开放访问本文是基于知识共享署名4.0国际许可,允许使用、共享、适应、分布和繁殖在任何媒介或格式,只要你给予适当的信贷原始作者(年代)和来源,提供一个链接到创作共用许可证,并指出如果变化。本文中的图像或其他第三方材料包括在文章的创作共用许可中,除非在材料的信用线中另有说明。如果材料没有包含在文章的创作共用许可证中,而您的预期使用不被法律法规允许或超过允许的使用,您将需要直接获得版权持有人的许可。如欲浏览本许可证的副本,请浏览http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文提供的数据,除非在数据的信用额度中另有说明。

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引用这篇文章

Van Vaerenbergh, I., adriaenssen, T., Coucke, W.。et al。ICSI患者无创卵母细胞选择和第3天eSET后的临床结果得到改善。天线转换开关性杂志19日,26日(2021年)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00704-5

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关键字

  • 积云细胞
  • 非侵入性
  • 基因表达
  • 单胚胎移植
  • 临床怀孕
  • 生育
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