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通过整合生物信息学分析和预测小治疗分子,确定多囊卵巢综合征的关键通路和基因gydF4y2Ba

摘要gydF4y2Ba

提高对多囊卵巢综合征(PCOS)分子水平的认识;本研究拟通过综合生物信息学分析来研究PCOS相关的基因和通路。基于基因表达综合数据库GSE84958的高通量测序数据,对PCOS样本与正常对照之间的差异表达基因(DEGs)进行了鉴定。我们进行了功能富集分析。构建并可视化了蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络、miRNA-靶基因和TF -靶基因网络,并利用该网络对枢纽基因节点进行了鉴定。采用受试者工作特征(ROC)和RT-PCR对hub基因进行验证。利用分子对接技术预测药物小分子。共鉴定出739个基因,其中上调基因360个,下调基因379个。GO富集分析显示,上调基因主要参与多肽代谢过程、细胞器包膜和RNA结合,下调基因显著富集于质膜边界的细胞投影组织、神经元投影和dna结合转录因子活性、RNA聚合酶ii特异性。REACTOME途径富集分析显示,上调基因主要富集在翻译和呼吸电子传递中,下调基因主要富集在基因转录途径和小分子跨膜转运中。 The top 10 hub genes (SAA1, ADCY6, POLR2K, RPS15, RPS15A, CTNND1, ESR1, NEDD4L, KNTC1 and NGFR) were identified from PPI network, miRNA - target gene network and TF - target gene network. The modules analysis showed that genes in modules were mainly associated with the transport of respiratory electrons and signaling NGF, respectively. We find a series of crucial genes along with the pathways that were most closely related with PCOS initiation and advancement. Our investigations provide a more detailed molecular mechanism for the progression of PCOS, detail information on the potential biomarkers and therapeutic targets.

介绍gydF4y2Ba

多囊卵巢综合征(PCOS)是全球最普遍的内分泌疾病之一,估计全球15名女性中的一个[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba].PCOS给患者带来重大的社会心理负担,其特征是雄激素增多和慢性无排卵[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba].糖尿病、心脏病、肥胖、非酒精性脂肪肝和高血压是多囊卵巢综合征的危险因素[gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba5.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba6.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba7.gydF4y2Ba].因此,鉴定发现新型诊断标志物,预后标志物和PCOS治疗靶标的病原体因子,分子机制和途径是最重要的。gydF4y2Ba

近年来,许多研究策略对多囊卵巢综合征的分子机制进行了研究。高通量RNA测序技术在这些研究策略中得到了广泛的关注,并在内分泌疾病领域产生了重大进展,从分子诊断到分子分类、患者分层到预后预测等临床应用显著。并发现新的药物靶点来预测反应[gydF4y2Ba8.gydF4y2Ba].此外,已经使用高通量RNA测序进行了对PCOS的基因表达分析研究,并且已经诊断了几种关键基因和诊断生物标志物用于该综合征,包括许多差异表达基因(DEGS)的分析,包括不同途径,生物过程或分子功能[gydF4y2Ba9.gydF4y2Ba].通过从PCOS的不同调查的高通量测序数据进行综合生物信息学分析,从PCOS的不同调查中源自鉴定了新的诊断标志物,预后标志物,并进一步证明了PCOS中的相关功能和潜在的治疗目标。gydF4y2Ba

因此,在目前的调查中,数据集(GSE84958)从公开的基因表达综合数据库(GEO,gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba10gydF4y2Ba]使用综合生物信息学分析识别DEG和相关的生物方法PCOS。患有功能性富集和途径分析;此外,构建了蛋白质 - 蛋白质相互作用(PPI)网络,miRNA - 靶基因调节网络和TFS - 靶基因调节网络以筛选关键基因,miRNA和TFS。本研究的目的是使用生物信息学分析鉴定PCOS中的关键基因和途径,然后探讨PCOS的分子机制,并分类PCOS的新潜在诊断治疗生物标志物。我们预计这些调查将进一步了解PCOS发病机制和分子水平的进步。gydF4y2Ba

材料和方法gydF4y2Ba

RNA测序数据gydF4y2Ba

通过高吞吐量排序数据集GSE84958的表达式分析从NCBI-Geo,下一代测序的公共数据库下载,以过滤PCOS与正常控制之间的DEG。通过高通量测序GSE84958的表达分析基于GPL16791平台(Illumina Hiseq 2500(Homo Sapiens)),并由30个PCOS样品和23个正常对照组成。gydF4y2Ba

识别煤层gydF4y2Ba

雷玛[gydF4y2Ba11gydF4y2Ba],利用GSE84958高通量测序数据分析表达谱中PCOS样本与正常对照样本之间的DEGs。计算调整后的p值和[logFC]。Benjamini & Hochberg错误发现率法被用作limma中调整的p值的修正因子[gydF4y2Ba12gydF4y2Ba].根据统计学显着的eve鉴定gydF4y2BaP.gydF4y2Ba<0.05和[LOGFC]> 2.5用于向上调节基因和下调基因的[logfc] <-1.5。正在进行文本格式,进行分层群集分析,下载了DEG的所有结果。gydF4y2Ba

在PCOS中的DEGS致敬和途径gydF4y2Ba

要反映基因功能,请(gydF4y2Bahttp://geneontology.org/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba13gydF4y2Ba已用三个术语使用:生物过程(BP),细胞组分(CC)和分子功能(MF)。Toppgene(Toppfun)(gydF4y2Bahttps://toppgene.chmc.org/enrichment.jsp.jsp.gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba]是一个在线数据库,为功能注释提供全面的资源集资源,以识别广泛的基因列表背后的生物学意义。功能性富集分析,包括去分析和反应(gydF4y2Bahttps://reacontome.org/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba15gydF4y2Ba途径富集分析,在本研究中使用TOPPGE进行,使用截止标准p值<0.05和基因富集计数> 2。gydF4y2Ba

PPI网络建设和模块分析gydF4y2Ba

用于检索相互作用基因/蛋白的搜索工具(串:gydF4y2Bahttp://string-db.org/gydF4y2Ba)在线生物数据库和旨在评估PPI信息的网站[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba根据STRING数据库中的信息(PPI得分>0.7)选择与DEGs相关的蛋白,然后利用Cytoscape软件(gydF4y2Bahttp://cytoscape.org/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba17gydF4y2Ba].在这次调查中,节点学位[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba],之间的中心地位[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba、应力中心性[gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]亲密的中心地理[gydF4y2Ba21.gydF4y2Ba]这些构成了网络理论中的基本参数,被采用来计算网络中的节点。使用Cytoskape插件网络分析仪计算了轮毂基因的拓扑特性。PEWCC1(gydF4y2Bahttp://apps.cytoscape.org/apps/PEWCC1gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba22.gydF4y2Ba],用于PPI网络的模块筛选。设置的标准为:degree cutoff=2, node score cutoff=0.2, k-core=2, maximum depth=100。此外,还对这些模块中的DEGs进行了GO和途径富集分析。gydF4y2Ba

MiRNA - 目标监管网络的构建gydF4y2Ba

利用miRNet数据库(gydF4y2Bahttps://www.mirnet.ca/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba],当miRNA共享常见的靶基因时。最后,通过使用Cytoscape可视化描述miRNA和PCOS中潜在靶标的相互作用的miRNA - 靶基因调节网络。gydF4y2Ba

TF靶标调控网络的构建gydF4y2Ba

利用TF数据库(gydF4y2Bahttps://www.mirnet.ca/gydF4y2Ba)[gydF4y2Ba23.gydF4y2Ba,当TFs共享共同的目标基因时。最后,利用Cytoscape软件可视化了PCOS中转录因子靶标基因的调控网络,描述了转录因子及其潜在靶标之间的相互作用。gydF4y2Ba

接收器操作特征(ROC)曲线分析gydF4y2Ba

ROC曲线用于评价分类器在生物信息学中的应用。为了进一步评估枢纽基因的预测准确性,我们采用ROC分析来区分多囊卵巢综合征和正常对照。使用R中的pROC生成hub基因的ROC曲线[gydF4y2Ba24.gydF4y2Ba),并通过高通量测序数据分析其表达谱。确定ROC曲线下面积(area under The ROC curve, AUC),用于比较枢纽基因的诊断价值。gydF4y2Ba

RT-PCR验证候选基因的表达水平gydF4y2Ba

使用TRI Reagent®(Sigma, USA)从PCOS (UWB1.289 (ATCC®CRL-2945™))和正常卵巢细胞系(MES-OV (ATCC®CRL-3272™))中提取总RNA。使用反转录cDNA试剂盒(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)和7 Flex real-time PCR系统(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)进行逆转录和实时定量逆转录聚合酶链反应(qRT-PCR)检测。聚合酶链反应引物序列列于表中gydF4y2Ba1gydF4y2Ba.β-肌动蛋白作为定量的内对照。利用2gydF4y2Ba——∆∆CtgydF4y2Ba方法 [gydF4y2Ba25.gydF4y2Ba].RT-PCR使用的热循环条件如下:95°C初始变性15分钟,然后在95°C 10秒,60°C 20秒和72°C 20秒进行40次循环。gydF4y2Ba

表1用于定量PCR的引物gydF4y2Ba

分子对接研究gydF4y2Ba

在表达的基因上使用了多囊卵巢综合征中使用的标准药物分子的Surflex-解码研究,并使用Perpetual Sybyl-X 2.0软件从PDB数据库收集。使用ChemDraw软件,在SDF中示出,进口并保存了所有药物分子。使用Open Babel Free软件的Templet。从蛋白质数据库中提取PDB代码1LE9,3W2,1G1X和4IP8的其共结晶蛋白的PolR2K(),RPS15,RPS15α和SAA1的蛋白质结构[gydF4y2Ba26.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba27.gydF4y2Ba那gydF4y2Ba28.gydF4y2Ba].Gasteiger Huckel(GH)用Tripos Force Field与所有药物分子一起使用,并且是结构优化过程的标准。此外,使用MMFF94S和MMFF94算法方法实现了能量最小化。掺入蛋白质后进行蛋白质制剂。将共结晶的配体从晶体结构和所有水分子中提取;加入更多的氢并设定侧链。对于能量最小化,使用三脚力场。通过Surflex-码码分数以KCAL / Mol单元表示与受体的化合物的相互作用效率。蛋白质和配体之间的相互作用,最佳姿势掺入分子面积中。通过使用Discovery Studio Visualizer完成与受体的配体相互作用的可视化。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

识别煤层gydF4y2Ba

高通量测序数据来源于国家生物技术信息中心GEO数据库,包含PCOS样本和正常对照样本:GSE84958。然后,对名为“limma”的R包进行处理并进行调整分析gydF4y2BaP.gydF4y2Ba<0.05和[LOGFC]> 2.5用于向上调节基因和下调基因的[logfc] <-1.5。所有DEG都显示在VOLCAN地图中(图。gydF4y2Ba1gydF4y2Ba)。共有739只可包括360次调节和379个下调基因(表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba与正常对照样品相比,在PCOS样品中鉴定)。结果显示在热图中(图。gydF4y2Ba2gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图。1gydF4y2Ba
图1gydF4y2Ba

差异表达基因的火山曲线。选择具有显着变化超过两倍的基因。绿点表示调节的显着基因和红色点表示下调的重要基因gydF4y2Ba

表2关键差异表达基因(DEGS)的统计指标gydF4y2Ba
图2gydF4y2Ba
图2.gydF4y2Ba

差异表达基因的热图。左上角的传奇指示基因的日志折叠变化。(A1 - A2 =正常控制样本; B1 - B30 = PCOS样本)gydF4y2Ba

在PCOS中的DEGS致敬和途径gydF4y2Ba

选择前739次DEG,以进行GO和反应途径富集分析。基因本体学(GO)分析确定,在BP中显着富集,包括肽代谢过程,细胞内蛋白质转运,质膜有界细胞投影组织和细胞形态发生(表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。就CC而言,DEG主要富集细胞器包络,催化复合物,神经元投影和细胞交界处是最具富集的GO术语(表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。此外,MF证明将该℃富含RNA结合,转录因子结合,DNA结合转录因子活性,RNA聚合酶II特异性和ATP结合(表gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba)。反应途径富集分析用于筛选用于差异基因的信号传导途径。这些次数主要涉及翻译,呼吸电子传输,通用转录途径和小分子的跨膜运输(表gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

表3上下调节差异表达基因的富集的GO条款gydF4y2Ba
表4上下调节差异表达基因的富集的途径术语gydF4y2Ba

PPI网络建设和模块分析gydF4y2Ba

在基于PPI网络的分析之后,在Cytoscape中识别了4141个节点和14853边缘(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba一种)。具有较高分数的基因是枢纽基因,作为节点度的基因,之间的度量,应力中心,密闭中心可以与PCOS连接。前10个轮毂基因是SAA1,ADCY6,POLR2K,RPS15,RPS15A,ESR1,LCK,S1PR5,CCL28和CTNND1,并列于表中gydF4y2Ba5.gydF4y2Ba.富集分析证明了模块1(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bab)和模块2(图。gydF4y2Ba3.gydF4y2Bac)可能与呼吸电子传输,细胞器包络,催化复合物,基因表达,通过NGF和神经元投影的信号传导。gydF4y2Ba

图3.gydF4y2Ba
图3.gydF4y2Ba

PPI网络和最重要的DEGS模块。gydF4y2Ba一种gydF4y2Ba使用Cytoscape构建PPI网络。gydF4y2BabgydF4y2Ba上调基因的PPI网络中有26个节点和160个边,其中最重要的模块为上调基因。gydF4y2BacgydF4y2Ba从PPI网络获得最重要的模块,具有26个节点和71个边缘,用于上调基因。上调基因用绿色标记;下调基因标记为红色gydF4y2Ba

表5上调和下调基因的拓扑表gydF4y2Ba

MiRNA - 目标监管网络的构建gydF4y2Ba

将miRNA靶基因的结果与miRNA的交互式网络组合,选择281个枢纽基因,2138是miRNA。基因和miRNA如图2所示。gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba具体来说,97个调节RPL13A的miRNAs (ex, hsa-mir-8067), 95个调节RPS15A的miRNAs (ex, hsa-mir-4518), 71个调节RPLP0的miRNAs (ex, hsa-mir-3685), 65个调节ADCY6的miRNAs (ex, hsa-mir-1202), 48个调节RPS29的miRNAs (ex, hsa-mir-4461), 129个调节CTNND1的miRNAs (ex, hsa-mir-8082), 98个调节CTNND1的miRNAs (ex, hsa-mir-8082),我们检测到了76个调节NEDD4L的mirna (ex, hsa-mir-548am-5p), 62个调节KNTC1的mirna (ex, hsa-mir-6886-3p)和56个调节NGFR的mirna (ex, hsa-mir-9500) (TablegydF4y2Ba6.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图4.gydF4y2Ba
图4.gydF4y2Ba

一种gydF4y2Ba靶基因-靶基因和miRNA之间的调控网络。gydF4y2BabgydF4y2Ba靶基因-靶基因与转录因子之间的调控网络。上调基因用绿色标记;下调基因用红色表示;紫色菱形节点代表关键mirna;蓝色的三角形节点表示关键tf。gydF4y2Ba

TF靶标调控网络的构建gydF4y2Ba

将TF-靶基因的结果与TFS的交互式网络组合后,选择455个枢纽基因,274个是TFS。基因和TFS如图1所示。gydF4y2Ba4.gydF4y2Ba湾具体地,调节调节RPX1,13 TFS(EX,CTCF)调节RPS15,12 TFS(E2F7)的15TFS(EX,CTCF)调节RPS20,111TFS(EX,LMO2)调节ADCY6,9 TFS(例如那P.OLR2H) that regulate POLR2K, 122 TFs (ex, NCOA2) that regulate ESR1, 21 miRNAs (ex, EBF1) that regulate LCK, 18 TFs (ex, SMAD2) that regulate GLI3, 17 TFs (ex, JUND) that regulate NEDD4L, and 15 TFs (ex, FOXO3) that regulate CALCR were detected (Table6.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

接收器操作特征(ROC)曲线分析gydF4y2Ba

采用“pROC”软件包进行ROC曲线分析,计算10个hub基因区分PCOS与正常对照的能力。SAA1、ADCY6、POLR2K、RPS15、RPS15A、CTNND1、ESR1、NEDD4L、KNTC1和NGFR均表现出良好的诊断效率(AUC > 0.7)(图。gydF4y2Ba5.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图5.gydF4y2Ba
图5.gydF4y2Ba

ROC曲线验证了枢纽基因作为PCOS预后预测生物标志物的敏感性、特异性。gydF4y2Ba一种gydF4y2BaSAA1,gydF4y2BabgydF4y2BaAdcy6,gydF4y2BacgydF4y2Bapolr2k,gydF4y2BadgydF4y2BaRPS15,gydF4y2BaegydF4y2Barps15a,gydF4y2BafgydF4y2BaESR1,gydF4y2BaggydF4y2BaLCK,gydF4y2BahgydF4y2BaS1PR5,gydF4y2Ba我gydF4y2BaCCL28,gydF4y2BajgydF4y2BaCTNND1.gydF4y2Ba

RT-PCR验证中心基因的表达水平gydF4y2Ba

为了进一步验证所选hub基因的表达模式,应用实时荧光定量PCR技术对hub基因的表达进行定量分析。结果表明,SAA1、ADCY6、POLR2K、RPS15、RPS15A、CTNND1、ESR1、NEDD4L、KNTC1、NGFR等10个hub基因的相对表达水平与高通量测序的表达谱一致(图1)。gydF4y2Ba6.gydF4y2Ba)。gydF4y2Ba

图6.gydF4y2Ba
图6.gydF4y2Ba

轮毂基因的RT- PCR验证。gydF4y2Ba一种gydF4y2BaSAA1,gydF4y2BabgydF4y2BaAdcy6,gydF4y2BacgydF4y2Bapolr2k,gydF4y2BadgydF4y2BaRPS15,gydF4y2BaegydF4y2Barps15a,gydF4y2BafgydF4y2BaESR1,gydF4y2BaggydF4y2BaLCK,gydF4y2BahgydF4y2BaS1PR5,gydF4y2Ba我gydF4y2BaCCL28,gydF4y2BajgydF4y2BaCTNND1.gydF4y2Ba

分子对接研究gydF4y2Ba

在目前的分析中,对接模拟进行了分类的活性位点构象和重要的相互作用的受体结合位点负责复杂的稳定性。该基因在多囊卵巢综合征中被过表达,并从PDB中选择其x射线晶体学蛋白结构进行对接研究。含类固醇核的标准药物最常单独使用或与其他药物联合使用。使用Sybyl X 2.1药物设计软件对含有类固醇环的标准分子进行了对接研究。对接研究是为了了解标准分子对已鉴定的过表达蛋白的相互作用。选取POLR2K、RPS15、RPS15和SAA1共结晶蛋白PDB编码1LE9、3OW2、1G1X和4IP8的4个过表达基因中各1个蛋白的X- RAY晶体结构进行对接(图1)。gydF4y2Ba7.gydF4y2Ba)。总共有三种药物分子乙烯雌二醇(ete),左旋醛(Lng)和脱昔叶植物(DSG)与表达的蛋白质对接,以评估与蛋白质的结合亲和力。据说良好的含量大于六分,所有三种药物分子分别得到大于7的结合分数。ete的分子,具有9.943的高结合分数,PDB代码4ip8和8.260,8.223和8.019的SAA1,1G1X,3W2和1LE9。LNG获得了最高的绑定得分为8.535,PDB代码4IP8和8.351,7.973和7.854分别具有PDB代码3W2,1109和1G1X的RPS15,POLR2K和RPS15 Alpha。DSG:使用POLR2K为8.273的PDB代码1LE9,8.158,带有PDB代码的SAA1,7.745,具有PDB代码1G1X的RPS15 Alpha,分别获得了PDB代码的RPS15的最少绑定得分为5.674(表gydF4y2Ba7.gydF4y2Ba)。分子仪和LNG具有最高的结合分数其与蛋白质4ip8的相互作用和与氨基酸的氢键和与氨基酸的其他键合相互作用被3D描绘(图。gydF4y2Ba8.gydF4y2Ba2D)(图。gydF4y2Ba9.gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

图7.gydF4y2Ba
图7.gydF4y2Ba

设计分子的结构gydF4y2Ba

表6 miRNA - 靶基因和TF - 靶基因相互作用gydF4y2Ba
表7对过表达蛋白的标准药物的对接结果gydF4y2Ba
图8.gydF4y2Ba
图8.gydF4y2Ba

用4ip8的分子ete 2d结合gydF4y2Ba

图9.gydF4y2Ba
图9.gydF4y2Ba

3D分子与4ip8的结合gydF4y2Ba

讨论gydF4y2Ba

PCOS是一种最普遍的内分泌障碍,具有高诱导性和慢性无氧疏松症[gydF4y2Ba29.gydF4y2Ba].如果不及时有效地治疗,多囊卵巢综合征会严重降低生活质量。毫无疑问,在分子水平上,体贴综合征将有助于其诊断和治疗的发展[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba].截至目前,已鉴定各种生物标志物与PCOS连接,并且可以选择作为治疗靶标,但是导致综合征进步的基因调节的详细机制仍然是难以捉摸的[gydF4y2Ba31.gydF4y2Ba].gydF4y2Ba

在我们的调查中,我们旨在通过生物信息学分析识别PCOS的生物标志物,并通过生物信息分析揭示其生物学功能。DataSet GSE84958被选为在我们分析中通过高吞吐量排序数据集进行表达式分析。结果,筛选出360次调节和379个下调基因在PCOS和正常对照样品之间的至少4倍变化。心脏组织中ABI3BP蛋白表达与心血管疾病有显着相关[gydF4y2Ba32.gydF4y2Ba]但这种基因可能对PCO的进展负责。Romo-yáñez等[gydF4y2Ba33.gydF4y2Ba]揭示了BNIP3的表达与妊娠中的糖尿病有关,但该基因可能负责PCOS的进展。F13A1是在PCOS开发中关联的基本规范因素[gydF4y2Ba34.gydF4y2Ba].调查报道,ITIH4可以促进非酒精脂肪肝病[gydF4y2Ba35.gydF4y2Ba,但该基因可能对多囊卵巢综合征的进展很重要。等等[gydF4y2Ba36.gydF4y2Ba)的研究表明,TET3基因在控制2型糖尿病进展中发挥重要作用,但该基因可能在多囊卵巢综合征中发挥关键作用。gydF4y2Ba

GO和途径富集分析对于解释PCOS中的关键细胞活性的分子机制非常重要。rps5 [gydF4y2Ba37.gydF4y2Ba],RBM3 [gydF4y2Ba38.gydF4y2Ba],Bak1 [gydF4y2Ba39.gydF4y2Ba], NDUFC2 [gydF4y2Ba40gydF4y2Ba], NDUFS4 [gydF4y2Ba41.gydF4y2Ba], NDUFS5 [gydF4y2Ba42.gydF4y2Ba],UQCRFS1 [gydF4y2Ba43.gydF4y2Ba], COX6B1 [gydF4y2Ba44.gydF4y2Ba],ndufa13 [gydF4y2Ba45.gydF4y2Ba],prmt1 [gydF4y2Ba46.gydF4y2Ba],rdx(radixin)[gydF4y2Ba47.gydF4y2Ba], EPHB4 [gydF4y2Ba48.gydF4y2Ba], SYNE2 [gydF4y2Ba49.gydF4y2Ba],dnah5 [gydF4y2Ba50.gydF4y2Ba], NEDD4L [gydF4y2Ba51.gydF4y2Ba],pde4b [gydF4y2Ba52.gydF4y2Ba]和ctnnd1 [gydF4y2Ba53.gydF4y2Ba]在心血管疾病的过程中起着关键的作用,但这些基因可能与多囊卵巢综合征的发生有关。Ostergaard等人[gydF4y2Ba54.gydF4y2Ba],zi等[gydF4y2Ba55.gydF4y2Ba],kunej等[gydF4y2Ba56.gydF4y2Ba, Van der Schueren等人[gydF4y2Ba57.gydF4y2Ba、Jin等人[gydF4y2Ba58.gydF4y2Ba],Emdad等[gydF4y2Ba59.gydF4y2Ba, Liu等人[gydF4y2Ba60.gydF4y2Ba、Scherag等人[gydF4y2Ba61.gydF4y2Ba],shi和long [gydF4y2Ba62.gydF4y2Ba],sharma等[gydF4y2Ba63.gydF4y2Ba、Parente等人[gydF4y2Ba64.gydF4y2Ba、Saint-Laurent等[gydF4y2Ba65.gydF4y2Ba]和李[gydF4y2Ba66.gydF4y2Ba[证明,在CoA3,PHB(PRHHIBITIN),UQCRC1,COX4I1,IFI27,MTDH(METADHERIN),S100A16,SDCCAG8,GLI2,NTN1,NLGN2,FGFR3和PTPRN2中的过表达可能导致肥胖,但这些基因可能涉及进展PCOS。Alsters等[gydF4y2Ba67.gydF4y2Ba],Lee等[gydF4y2Ba68.gydF4y2Ba],Shiffman等[gydF4y2Ba69.gydF4y2Ba],Yaghootkar等[gydF4y2Ba70gydF4y2Ba、Rotroff等人[gydF4y2Ba71.gydF4y2Ba, Cheng等人[gydF4y2Ba72.gydF4y2Ba, Baig等人[gydF4y2Ba73.gydF4y2Ba],张等[gydF4y2Ba74.gydF4y2Ba],Lebailly等[gydF4y2Ba75.gydF4y2Ba, Ferris等人[gydF4y2Ba76.gydF4y2Ba],Lempainen等[gydF4y2Ba77.gydF4y2Ba和McCallum等人[gydF4y2Ba78.gydF4y2Ba[介绍CPE(羧肽酶E),RPL13A,CERS2,CCND2,PRPF31,SARM1,PLD1,EPHA4,ARNT12,BATF3,IKZF4和MEN1的高表达与糖尿病有关,但这些基因可能与PCOS的进步相关联。王等[gydF4y2Ba79.gydF4y2Ba],天等[gydF4y2Ba80gydF4y2Ba],张等[gydF4y2Ba81.gydF4y2Baarcr等[gydF4y2Ba82.gydF4y2Ba]的研究发现,ATP6AP2、FIS1、GRK4和KCNQ4的过表达与高血压密切相关,但这些基因可能是PCOS进展的必要因素。Atiomo等人[gydF4y2Ba83.gydF4y2Ba,劳拉等人[gydF4y2Ba84.gydF4y2Ba]杜马等[gydF4y2Ba85.gydF4y2Ba据报道,NQO1,NGFR(神经生长因子受体)和ESR1可以是PCOS的指标。Jin等人[gydF4y2Ba86.gydF4y2Ba[展示GLI3与非酒精脂肪肝病有关,但该基因可能与PCOS的发育联系起来。gydF4y2Ba

在本研究中,已经显示PPI网络及其模块显示,大量集线器基因可能与PCOS的进展相关。张等[gydF4y2Ba87.gydF4y2Ba]提出SAA1与肥胖的进展有关,但该基因可能对多囊卵巢综合征的进展很重要。邓等人[gydF4y2Ba88.gydF4y2Ba]表明Adcy6负责发育心血管疾病,但该基因可能与PCOS的进步有关。POLR2K,RPS15,RPS15A,ESR1,LCK(LCK原型 - 托基,SRC家族酪氨酸激酶),S1PR5,CCL28,CTNND11,UQCRQ(ubiquinol-细胞色素C还原酶复合III亚基VII),UQCRH(Ubiquinol-细胞色素C还原酶铰链蛋白),COX7C,COX6C,COX8A,COX5B,COX6A1,COX7A2L,ARHGAP39,OBSCN(淫秽,细胞骨瓣果糖和三肽相互作用)和TIAM2可能是PCOS的新型生物标志物。gydF4y2Ba

miRNA-靶基因和TF-靶基因调节网络揭示了MIRNA,TF和靶基因可能参与PCOS。HSA-MIR-6886-3P对高血压进展负易令人责任[gydF4y2Ba89.gydF4y2Ba,但该基因可能与多囊卵巢综合征的进展有关。一些调查确定了per3的表达[gydF4y2Ba90.gydF4y2Ba]和smad2 [gydF4y2Ba91.gydF4y2Ba]与糖尿病有关,但这些基因可能与PCOS的进步相关联。发现NCOA2与肥胖的进步有关[gydF4y2Ba92.gydF4y2Ba,但该基因可能与多囊卵巢综合征的进展有关。最近,越来越多的证据表明EBF1在冠状动脉疾病中表达[gydF4y2Ba93.gydF4y2Ba]但是这种基因可能负责PCOS的进展。FOXO3参与PCOS的进展[gydF4y2Ba94.gydF4y2Ba].RPLP0,RPS29,KNTC1,HSA-MIR-8067,HSA-MIR-4518,HSA-MIR-3685,HSA-MIR-1202,HSA-MIR-4461,HSA-MIR-8082,HSA-MIR-4422,HSA-MiR-548AM-5P,HSA-MIR-9500,RBX1,RPS20,CALCR(Calcitonin受体),CTCF(CCCTC绑定因子),E2F7,LMO2,POLR2H和JUND(Jun D Proto-oncogene)可能是PCOS的新型生物标志物。gydF4y2Ba

在所有三种乙烯雌二醇分子中分别,乙烯雌二醇分别,乙烯雌二醇和PDB代码4ip8的蛋白质获得了最高的结合得分(C-Scress)9.943,分别获得了PDB 1G1X,3W2和1Le9的蛋白质的8.260,8.223和8.019。环乙二醇环A中的酚类-OH基团与脂环环B-18的链A和PI-PI键合相互作用的良好的键合相互作用。乙烯雌二醇还形成环B,C和D的烷基,C和D用TRP-18,Arg-62,Tyr-21,PHE-69,ILE-65和ILE-58形成。乙炔雌二醇还分别形成与ACA-61,MET-17,MET-24和GLN-66的相互作用。假设乙炔西二醇的最高结合得分(C次分数)是由于芳环和酚类-OH基团的存在。gydF4y2Ba

综上所述,我们采用一系列的生物信息学分析方法,通过含PCOS样本和正常对照样本的高通量测序,从表达谱中寻找与PCOS起始和发育相关的关键基因和通路。我们的研究为PCOS的发展提供了更具体的分子机制,提供了潜在生物标志物和治疗靶点的详细信息。然而,基因的相互作用机制和功能有待于进一步的实验证实。gydF4y2Ba

数据和材料的可用性gydF4y2Ba

支持本文结论的数据集可在GEO (gydF4y2Bahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo.gydF4y2Ba)存储库。[(GSE84958)(gydF4y2Bahttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=gse84958gydF4y2Ba)gydF4y2Ba

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确认gydF4y2Ba

我们非常感谢英国伯明翰大学代谢与系统研究所(IMSR)的Wiebke Arlt,这位将他们的微阵列数据集GSE84958存入公共GEO数据库的作者。gydF4y2Ba

知情同意gydF4y2Ba

没有知情同意,因为这项研究不包含人类或动物参与者。gydF4y2Ba

作者信息gydF4y2Ba

隶属关系gydF4y2Ba

作者gydF4y2Ba

贡献gydF4y2Ba

Praveenkumar devarbhavi - 调查和资源。拉丁 - 写作原创草案和调查。Basavaraj Vastrad - 编写原稿,并审查和编辑。Anandkumar Tengli - 调查,以及审查和编辑。Chanabasayya Vastrad - 软件和调查。伊兰纳科托特拉特 - 监督和资源。作者阅读并批准了最终手稿。gydF4y2Ba

通讯作者gydF4y2Ba

对应到gydF4y2BaChanabasayya VastradgydF4y2Ba.gydF4y2Ba

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伦理批准和同意参与gydF4y2Ba

本文不包含任何与人类参与者或任何作者执行的动物的研究。gydF4y2Ba

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Devarbhavi, P., Telang, L., Vastrad, B.。gydF4y2Baet al。gydF4y2Ba通过整合生物信息学分析和预测小治疗分子,确定多囊卵巢综合征的关键通路和基因。gydF4y2Ba饲养Biol内分泌gydF4y2Ba19,gydF4y2Ba31日(2021年)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00706-3gydF4y2Ba

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关键字gydF4y2Ba

  • 多囊卵巢综合征gydF4y2Ba
  • 高吞吐量测序的表达分析gydF4y2Ba
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  • 差异表达基因gydF4y2Ba
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