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埃达拉夫松对胎盘性缺血的孕胎儿的影响及其发展胎儿GydF4y2Ba

摘要GydF4y2Ba

日益增长的证据表明子宫灌注压力降低(RUPP)触发了通向预普拉姆的级联事件。埃达拉夫酮是一种强大的自由基清除剂,用于治疗缺血/再灌注疾病由于其抗氧化应激和抗炎性能。在这里,我们研究了埃达拉夫酮(3mg / kg)对罗普诱导的胎盘性缺血小鼠模型的不同孕产妇和胎儿结果的影响。Rupp手术在妊娠日(GD)13上进行,然后用GD14到GD18,牺牲日。结果表明,与Rupp组(131.5±1.9mmHg)相比,欧养酮注射液显着降低了母体血压(113.2±2.3mmHg)。与RUPP组相比,与RUPP组(54.4%),增加胎儿长度,重量和胎儿胎盘比(75.4%),增加胎儿长度,重量和胎儿胎盘比(分别为75.4%),增加胎儿长度,重量和胎儿,分别为7.2和5.7,分别为75.4%)。此外,RUPP导致许多胎儿形态异常以及严重延迟骨化,但依达拉武酮降低了形态异常并增加了胎儿内骨骼的骨化。埃达拉夫酮改善了母体肾脏和心脏的组织病理学结构,以及降低血尿尿素和肌酐水平升高(31.5±0.15mg / dl(Rupp),尿素的25.6±0.1mg / dl(Rupp + Edaravone)和5.4±0.1 mg/dl (RUPP), 3.5 ± 0.1 mg/dl (RUPP+edaravone) for creatinine) and decreased cleaved caspase-3 expression in the maternal kidney. In conclusion, this study demonstrated that our RUPP mice model recapitulated preeclampsia symptoms and edaravone injection ameliorated most of these abnormalities suggesting its effectiveness and potential application in preeclampsia treatment regimes.

背景GydF4y2Ba

胎盘血流减少导致胎盘缺血,这是子痫前期病理生理学的一个起始事件[GydF4y2Ba11.GydF4y2Ba]。先兆子痫的发病机制与滋养细胞侵袭抑制有关,导致螺旋动脉重塑,降低胎盘(预坦克敏的第1阶段),导致胎盘缺氧/缺血和胎盘增长不良(第2阶段)[GydF4y2Ba15.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba58GydF4y2Ba]。所有这些变化都会导致胎盘绒毛的氧化应激[GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba],导致母体内皮功能障碍,导致高血压、肾脏损害、蛋白尿和围产期死亡[GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba]。宫内胎儿生长受限与子痫前期有关,子痫前期是由于胎儿缺氧和/或营养供应不足而发生的[GydF4y2Ba43.GydF4y2Ba]。目前,除分娩外,对子痫前期尚无有效的治疗方法,但早产常导致新生儿严重并发症[GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

降低的子宫灌注压力(RUPP)模型是Preclampsia的良好表征动物模型[GydF4y2Ba11.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba27.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba32.GydF4y2Ba据报道,其表现出与子痫前期相关的症状,如母亲血压升高、血清sFlt升高、蛋白尿、内皮细胞增生症和胎儿体重下降[GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba23.GydF4y2Ba]。此外,据报道,Rupp模型也是在预坦克西亚期间观察到的氧化应激模型[GydF4y2Ba40GydF4y2Ba]。因此,Rupp模型是理解与胎盘性缺血相关的预印痫潜行性潜在的病理生理机制[GydF4y2Ba11.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

子叶病毒缺血导致缺氧由于胎盘和发育胎儿的血液流量降低。结果,增加了自由基和ROS的产生,导致滋养细胞和内皮功能障碍过度凋亡。基于氧化应激在预坦克西亚的发病机制中起重要作用[GydF4y2Ba37.GydF4y2Ba[作者]作者讨论了一些抗氧化剂的预防和治疗潜力,如维生素E和C.Peplampsia。此外,Ushida等人。[GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba]的研究报告称,H2,一种新型抗氧化剂,可以改善胎盘缺血引起的高血压、血管生成失衡和氧化应激。GydF4y2Ba

埃达拉夫酮(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-一,同义词MCI-186)是一种有效的自由基清除剂[GydF4y2Ba28.GydF4y2Ba]发现其施用改善了ROS诱导的组织损伤[GydF4y2Ba47.GydF4y2Ba]。它具有主要针对氧化应激诱导的神经变性疾病的保护作用[GydF4y2Ba34.GydF4y2Ba,然而,研究已经证明了它在其他组织的有效性[GydF4y2Ba22.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba24.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba49.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba56GydF4y2Ba]。此外,赵等人。[GydF4y2Ba58GydF4y2Ba[依达拉夫酮在胎盘缺氧的体外模型中降低了ROS生产和SFLT-1分泌,并提出了埃达拉夫酮可以用作预防预坦克敏的治疗靶标。因此,本研究的目的是首次进行依托的埃达拉夫酮,可以使用Rupp小鼠模型提高与预脑血管血管有关的母体和胎儿病理生理学特征。GydF4y2Ba

材料和方法GydF4y2Ba

动物GydF4y2Ba

所有动物实验符合冈山大学医学和牙科动物委员会批准的议定书(OKU-2019677)。SLC,日本(日本Shizuoka)购买健康成熟的处女雌性和C57BL / 6吨小鼠的肥沃男性(22±2克,8±1周龄)。将小鼠置于温度调节的房间(23-25°C)中,可在12小时光/ 12小时暗循环下免费获得食物和水。GydF4y2Ba

RUPP手术作为诱导胎盘缺血的模型GydF4y2Ba

采用Janot等改进的降低子宫灌注压(reduced endomeperfusion pressure, RUPP)模型诱导胎盘缺血[GydF4y2Ba25.GydF4y2Ba]。交配(2只雌性/1只雄性)。阴道塞子被放置的那一天被认为是怀孕的第零天。妊娠日(GD)13为RUPP手术日,GD18为实验终点。GydF4y2Ba

关于GD13,在手术准备期间,使用一个吸入面罩用一氧化二氮/氧/异氟烷(69%/30%/1%)混合物麻醉动物。体温监测并维持在37℃。剖腹2 cm露出子宫角,血管形成,统计子宫角内活胎、死胎数,行手术。在尝试了多个结扎部位后发现,如Janot等人所述,在子宫各角中间结扎子宫血管是合适的[GydF4y2Ba25.GydF4y2Ba]。其他连接地点导致母体死亡,产妇流产或完全吸收。简而言之,子宫血管(动脉和静脉)在每个子宫喇叭的中心部分连接(6-0丝)(图。GydF4y2Ba1GydF4y2BaA&B)。来自假手推车和假埃及龙酮组的怀孕小鼠在没有连接的情况下经历了假手术。之后,将子宫置于腹腔中,腹壁被缝合,并且动物单独容纳并监测动物。从GD13到GD18监测母体体重。GydF4y2Ba

图。1GydF4y2Ba
图1GydF4y2Ba

一种GydF4y2Ba在每个子宫角围绕中间的实验组的怀孕小鼠中进行两种子宫血管的连接。GydF4y2BaB.GydF4y2Ba手术的示意性描述。GydF4y2BaCGydF4y2Ba实验组包括SV、假手术加静脉注射0.3 ml生理盐水。SE组,假手术加静脉注射依达拉奉0.3 ml (3 mg/kg)。RV组手术采用子宫双血管结扎加静脉注射0.3 ml生理盐水。RE组手术方法为双侧子宫血管结扎加静脉注射依达拉奉0.3 ml (3 mg/kg)。所有注射从GD14开始,到gd18结束。F;胎儿,K;肾、Ov;卵巢、Pl;胎盘,Ut; uterine

测量子宫血流GydF4y2Ba

结扎子宫血管前后分别测量子宫左右动脉的血流(BF)值。用激光多普勒血流计(flol - c1, 97 omegwave,东京,日本)测量血流。激光多普勒98血流测量探头垂直于子宫动脉固定,连续5分钟测量BF值。每条动脉记录3个值。结扎后,在相同的位置再连续记录5分钟的BF值。记录平均BF值,计算结扎后BF下降百分比。GydF4y2Ba

实验组及治疗GydF4y2Ba

怀孕的小鼠分为四组(每个GydF4y2BaNGydF4y2Ba = 8), as follows:

  1. 1。GydF4y2Ba

    假车(SV)组,假手术加I.v.注射0.3ml盐水。GydF4y2Ba

  2. 2。GydF4y2Ba

    Sham-eDaravone(SE)组,假手术加I.v.注射0.3ml埃达拉夫酮(三菱Tanabe Pharma,3mg / kg)。GydF4y2Ba

  3. 3.GydF4y2Ba

    RUPP-vehicle (RV)组,术中双侧子宫血管结扎加静脉注射0.3 ml生理盐水。GydF4y2Ba

  4. 4.GydF4y2Ba

    Rupp-eDaravone(重新)组,手术与Uterine船只的连接加上I.v.注射0.3ml埃达拉夫酮(三菱Tanabe Pharma,3mg / kg)(图。GydF4y2Ba1GydF4y2Bac)。GydF4y2Ba

依达拉奉的剂量是在尝试不同剂量后选择的;3 mg/kg, 30 mg/kg和100 mg/kg。结果表明,3 mg/kg剂量对胎儿发育无不良影响,但剂量越大,失胎率越高。这一剂量已被证明在许多缺血模型中有效[GydF4y2Ba42.GydF4y2Ba]。所有注射均通过尾静脉从第14天至第18天进行。该研究以42名成人(32名女性和10名男性)和239名胎儿为研究对象。GydF4y2Ba

采用无创尾袖法(BP-98A)记录收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均血压(MBP) mmHg,评估意识孕妇的血压;Softron,日本)GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

母亲和胎儿采样GydF4y2Ba

妊娠第18天,孕妇在深度麻醉下,静脉注射戊巴比妥(40 mg/kg)斩首,剖宫产,取出整个子宫,计数活胎、吸收胎和死胎的数量,初步评估胚胎毒性。吸收胎儿是指器官形成完成后在子宫内解体和同化的胎儿。死胎和死胎从颜色(正常粉色vs.棕色,绿色,黑色),运动和身体一致性(正常,干燥或柔软)来区分活胎。用异氟醚麻醉活胎,观察其形态学异常。GydF4y2Ba

以GD13计数的胎儿数减去在剖宫产时GD18计数的胎儿数计算胎儿吸收和存活率。记录4组胎儿体重、冠臀长和胎盘重量。然后对胎儿拍照,然后取出内脏,保存在10%福尔马林中以检测骨骼内畸形。GydF4y2Ba

生物化学,组织病理学和免疫组化分析GydF4y2Ba

母体血清通过在3500 r.p.m的3500℃下离心母体血液样品(来自心脏和腹侧主动脉)获得。在4℃下10分钟,收集上清液并储存在-80℃[GydF4y2Ba35.GydF4y2Ba]。对于尿素检测,根据制造商的说明使用商业尿素测定试剂盒(ABCAM AB83362)。根据制造商的说明,使用肌酐测定套件(ABCAM AB65340)测量血清肌酐。在两个测试中,在570nm的OD下检测到颜色。GydF4y2Ba

在组织病理学和免疫组化方面,将母体肾脏和心脏用4%多聚甲醛固定,用30%蔗糖冷冻保护,包埋并在−80℃冷冻。取20 μ厚度的肾横断面或心脏纵断面冷冻切片,保存于−80°C。苏木精和伊红染色[GydF4y2Ba21.GydF4y2Ba]并使用奥林巴斯显微镜(BX51)拍摄。GydF4y2Ba

根据Shang等人进行免疫组化操作[GydF4y2Ba41.GydF4y2Ba[简要地,在4℃下与兔抗Caspase3(1:300,细胞信号传导技术,DANVERS,MA)一夜孵育切片,与兔单克隆生物素化的二抗(1:200;矢量实验室,伯灵名,CA)2小时。在室温下。使用辣根过氧化物酶链霉蛋白 - 生物素复合溶液(Vectastain ABC套件;载体实验室)开发免疫反应性30分钟。然后用dab孵育。GydF4y2Ba

胎儿骨骼内检查GydF4y2Ba

胎儿骨内准备采用双染色透明技术,分别用Alcain blue和Alzarin red S对软骨和骨进行染色[GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba]。使用Fiji Image J软件测量一些骨骼内的拍摄照片并在某些骨骼内的长度。GydF4y2Ba

统计分析GydF4y2Ba

所有数据集均以均数±均数标准误差(SEM)表示。使用社会科学统计软件包(IBM SPSS)统计软件Windows, Version 22 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)对数据进行正态分布(学生T检验)和方差齐性(Levene检验)统计分析。差异被认为是无关紧要的GydF4y2BaP.GydF4y2Ba > 0.05. The significances of the obtained data were classified into two categories, i.e.,P.GydF4y2Ba< 0.05和GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.01 according to the obtainedP.GydF4y2Ba价值观。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

Rupp手术降低了子宫动脉血流GydF4y2Ba

GD13处子宫角中部子宫血管结扎可显著减少小鼠胎儿动脉血流(从54.7±2.7 mm/s减少到12.9±1.7 mm/s),减少率为76.6%(从54.7±2.7 mm/s减少到12.9±1.7 mm/s)。GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.01) (Fig.1GydF4y2Ba年代)。GydF4y2Ba

母亲和子宫的体重GydF4y2Ba

SV组和SE组的母亲体重均呈持续的进行性增加(图。GydF4y2Ba2GydF4y2Ba一张桌子GydF4y2Ba1GydF4y2BaS)总重量增加百分比39(SV)和37.1(SE)(图。GydF4y2Ba2GydF4y2BaB,表格GydF4y2Ba2GydF4y2Ba。另一方面,怀孕的老鼠从房车在体重急剧下滑,在手术后第一天(−5.8±0.2 g),之后,他们的体重增加缓慢在低价值,然而,他们不能恢复最初的身体减肥手术后的最终比例的身体减肥−6.4(无花果。GydF4y2Ba2GydF4y2BaB,表格GydF4y2Ba2GydF4y2Ba相反,给RUPP妊娠小鼠注射依达拉奉,小鼠体重增加,体重恢复,但仍低于SV组(图4)。GydF4y2Ba2GydF4y2Ba一张桌子GydF4y2Ba1GydF4y2BaS),实验结束时,最终净重增加8.6。GydF4y2Ba2GydF4y2BaB,表格GydF4y2Ba2GydF4y2Ba年代)。GydF4y2Ba

图2GydF4y2Ba
figure2GydF4y2Ba

RUPP缺血胎盘模型降低孕妇体重增加,依达拉奉注射剂恢复孕妇体重增加。GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba不同组妊娠小鼠体重增加相对于GD 13的差异GydF4y2BaB.GydF4y2Ba在不同组中相对于GD13体重的怀孕小鼠总体重增加的百分比。RV母亲的重量剧烈降低,手术后无法恢复初始体重减轻。怀孕的小鼠显示出更好的体重增加恢复,但仍然仍然不如控制所示GydF4y2Ba

关于子宫喇叭重量,SV和SE组之间存在微不足道的差异。相比之下,来自RV组的怀孕小鼠显示出在子宫重量的显着减少(GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.01) with almost 50% decline compared with SV group. Nevertheless, the uterine weight of RE mice increased significantly compared with RV group, though it showed significant decrease (P.GydF4y2Ba< 0.05),与SV组相比,降低了17.3 %(表GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba年代)。GydF4y2Ba

埃达拉华改善胎儿生长和活力GydF4y2Ba

目前的研究表明,Rupp胎盘缺血模型诱导胎儿活力的显着降低,胎儿损失百分比增加(45.6%),比胎儿死亡更多。有趣的是,与RV(75.4%(RE)和54.4%(RV)相比,RE小鼠表现出增加的胎儿活力。SV和Se都显示出高胎儿活力(96.8%(SV)和94.6%(SE))(表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2BaA-C)。GydF4y2Ba

表1四组妊娠结局的胚胎毒性和形态测量分析GydF4y2Ba
图3.GydF4y2Ba
图3GydF4y2Ba

Rupp手术和赤道酮注射的妊娠结局。GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba来自不同群体的子宫角和胎儿的代表性照片,显示胎儿吸收(箭头)和来自RV组胎儿的生长延迟。GydF4y2BaB.GydF4y2Ba右心室组胚胎存活率最低,依达拉奉注射组胚胎存活率升高。GydF4y2BaCGydF4y2BaRV组胎儿失丧率很高,注射依达拉奉后胎儿失丧率降低。GydF4y2BaD.GydF4y2BaGD18不同组胎儿冠-臀长度。GydF4y2BaE.GydF4y2BaRV组胎儿体重显著降低。GydF4y2BaFGydF4y2Ba不同组的胎盘重量。GydF4y2BaGGydF4y2Ba胎儿与胎盘重量之间的关系显示RV组显著降低,提示RUPP手术导致胎盘功能不全。注射依达拉奉后该比例增加GydF4y2Ba

与SV组相比,RV组的胎儿体重和冠臀长显著降低(p < 0.01),反映了RUPP手术诱发的胎儿生长迟缓。然而,与RV组相比,母体注射依达拉奉导致胎儿体重和冠-臀长显著增加(p < 0.05)。SV组与SE组间差异无统计学意义(见表1)GydF4y2Ba1GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2BaD&E)。GydF4y2Ba

胎盘重量显示出SV和SE组之间的微不足道。相反,RV组胎盘重量的胎盘重量显着降低,在RE GROUS中注射后显着增加。RV怀孕小鼠还显示胎盘不足,胎儿减少胎盘重量比与胎盘重量比相比只有5.9的胎儿重量比。值得注意的是,提及依达拉夫酮的注射也显着增加胎儿对胎盘重量达到7.2(表GydF4y2Ba1GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2BaF&G)。GydF4y2Ba

依达拉奉减少胎儿形态异常,改善胎儿骨化GydF4y2Ba

来自SV和SE组的GD18胎儿显示出正常的形态外观(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2BaA&B)。然而,RV胎儿显示Microtia(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Bac),Syndactyly(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Bad),脑脊膜(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Bae),腹部皮下抑制出血(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Baf),单侧微蛋白(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2Bag)和microcephaly(图。GydF4y2Ba4.GydF4y2BaRE组胎儿形态结构基本正常(图8)。GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba我)。GydF4y2Ba

图4.GydF4y2Ba
装具GydF4y2Ba

不同组GD18胎儿的典型肉眼检查照片。GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba&GydF4y2BaB.GydF4y2Ba分别从SV和SE组的正常形态学。GydF4y2BaCGydF4y2Ba-GydF4y2BaHGydF4y2Ba来自RV组的胎儿显示各种形态异常,包括Microtia(箭头),综合征(箭头),脑脊病(星号),皮下出血(厚箭头),单侧微咽喉(箭头)和小头(GydF4y2BaHGydF4y2Ba)。GydF4y2Ba一世GydF4y2BaRE组胎儿在注射依达拉奉后形态改善GydF4y2Ba

endo-骨架双染色表明,在依达拉夫酮注射后的不同身体部位存在严重的骨化损失(图。GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba一种)。在颅骨中,与SV组相比,只有两种骨骼被储备,呈现大程度的骨化。在RE组中浸出后,该数量增加(图。GydF4y2Ba5.GydF4y2Bab).同样,RV胎儿只有第一块胸骨骨化,注射依达拉奉后增加到4块,SV胎儿全部6块胸骨骨化(图)。GydF4y2Ba5.GydF4y2Bac)。GydF4y2Ba

图5.GydF4y2Ba
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不同组胎儿及身体部位双染色内骨骼的代表性照片。(A)全胎儿提示RV组胎儿严重骨化丢失(A3)。(B) SV组和SE组(b1和2)胎儿颅骨骨化良好,RV组(B3)仅枕上和下颌骨骨化,依达拉奉组(B4)胎儿颅骨骨化情况有所改善。(C)胸骨和胸骨骨化:SV组和SE组6个节段骨化(c1和2),RV组1个节段骨化(C3), RE组前四个节段骨化(C4)。(D&E) SV组和SE组前肢和胸带骨化良好(D)、后肢和骨盆带骨化良好(E)(1和2)RV组严重的延迟骨化(3)(星号)和依达拉奉注射后的改善(4)(F)腰椎和骶骨骨化显示SV组和SE组高度骨化(f2和2)RV组骨化完全丧失(F3),除了髂骨的一小部分(星号),依达拉奉注射后略有改善(F4)。在阿特拉斯;Cl,锁骨;挂式,exoccipital;Fr,额; Fe, femur; Fi, fibula; H, humerus; Il, Ilium; IP, interparietal; Is, ischium; Mc, metacarpus; Ma, mandible; Mt, metatarsus; Mx, maxilla; Na, nasal; O, orbit; P, parietal; Ph, phalanges; Pu, pubis; R, radius; Sc, scapula; So, supraoccipital; Sq, squamosal; Ta, tarsus; T, tibia; U, ulna

RV组胎儿的腰带骨、茎足骨和左腹骨均有部分骨化,而自腹骨则完全没有骨化,SV组胎儿的所有骨均有高度骨化。尽管autopod与SV组相比出现了延迟骨化,但在注射依达拉奉后,这种模式有所增加。GydF4y2Ba5.GydF4y2BaD&E)。与SV组的RV胎儿中的骶骨保持完全软骨。与RV组相比,Edaravone注射部分地恢复了骶骨化(图。GydF4y2Ba5.GydF4y2BaF)。SE胎儿显示出与SV组相似的骨化模式。GydF4y2Ba

RV和SV胎儿骨化中心的平均长度无显著差异。与SV组相比,RV组胎儿所有骨的骨化中心均显著降低。然而,与右心室相比,依达拉奉注射后骨化中心显著增加,而骨化中心显著减少(GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.05) compared with SV group (Table2GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba2GydF4y2Ba年代)。GydF4y2Ba

表2依达拉奉注射液对RUPP胎盘缺血GD18小鼠胚胎长骨骨化中心长度(cm)的影响GydF4y2Ba

依达拉奉改善了母体参数,降低了母体肾脏中cleaved caspase-3的表达GydF4y2Ba

与假手术组相比,RUPP药物组显著增加了收缩压、舒张压和MBP,导致了母亲的高血压。依达拉奉注射液显著降低了这些值,但仍高于SV组。与此同时,SV组与SE组的所有血压参数均无显著性差异(表5)GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba年代)。GydF4y2Ba

表3来自GD 18的不同群体的怀孕小鼠的收缩性,舒张和平均血压(MMHG)GydF4y2Ba

在肾功能方面,与SV组相比,RUPP显著提高了孕妇血清尿素和肌酐水平,分别增加了52.8和88.9的百分比。相反,与RV组相比,依达拉奉注射后尿素和肌酐浓度显著降低,尿素和肌酐浓度分别增加了16.2和22.6的百分比,与SV组相比。SE组与SV组间差异无统计学意义(表1)GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba,无花果。GydF4y2Ba3.GydF4y2BaS b)。GydF4y2Ba

表4不同群体血清尿素和孕妇肌酐水平GydF4y2Ba

母亲肾脏组织病理学检查显示SV组和SE组均为正常结构(图1)。GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba广告)。另一方面,成人肾脏RV组显示毛细血管闭塞(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2Bae-j), endotheliosis(无花果。GydF4y2Ba6.GydF4y2Bae),出血(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2Baf,g,i&j),偶尔会聚集白细胞(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2Baj),肾小球肿胀,细胞增多(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2Bae&f)或肾小球收缩伴鲍曼间隙增宽(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba除退变小管脱落的肾细胞外(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2BaG)。然而,除了毛细血管闭塞外,所有这些改变都在RE组中注射后衰减(图。GydF4y2Ba6.GydF4y2BaK&L)。GydF4y2Ba

图6.GydF4y2Ba
figure6GydF4y2Ba

不同组的母体肾脏横断面具有代表性的H&E染色显微照片。GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba&GydF4y2BaB.GydF4y2BaSV集团GydF4y2BaCGydF4y2Ba&GydF4y2BaD.GydF4y2BaSE组为正常结构。GydF4y2BaFGydF4y2Ba-GydF4y2BaGGydF4y2BaRV组示内皮增生(粗箭头),肾小球肿胀(黑色箭头),出血(GydF4y2BaHGydF4y2Ba),缩小的肾小球(白色箭头),较宽的鲍曼的空间(*),以及从退化小管(箭头)的分离的肾细胞。GydF4y2BaK.GydF4y2Ba&GydF4y2BaL.GydF4y2BaRE组显示埃及龙酮注射后改善的肾结构结构。DT;远端卷积小管,G;肾小球,h;出血;李;白细胞浸润,PT;近端卷积小管GydF4y2Ba

SV组和SE组的母体心脏均显示排列整齐的心肌纤维(图1)。GydF4y2Ba7.GydF4y2BaSV和SE组的A&B)。相比之下,来自SV组的母体心脏显示焦肌细胞坏死(图。GydF4y2Ba7.GydF4y2BaC-H),不规则的心肌纤维(图。GydF4y2Ba7.GydF4y2Bac),巨噬细胞的宽心肌间隙(图。GydF4y2Ba7.GydF4y2Bad),在退化心肌纤维中具有细胞动员的波纹肌细胞(图。GydF4y2Ba7.GydF4y2Baf&g)和出血灶(图。GydF4y2Ba7.GydF4y2Bah)。有趣的是,注射依达拉奉改善了心脏结构,心肌细胞损伤极少,肌纤维有小的不规则(图)。GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba我)。GydF4y2Ba

图7.GydF4y2Ba
figure7GydF4y2Ba

具有代表性的不同组的母体心脏纵切片H&E染色显微照片。SV心脏组织结构正常(GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba)和se(GydF4y2BaB.GydF4y2Ba)组。房车群的母性之心(GydF4y2BaCGydF4y2Ba-GydF4y2BaHGydF4y2Ba)显示不规则心肌纤维(GydF4y2BaCGydF4y2Ba),巨噬细胞纤维之间的间隙变宽(箭头,GydF4y2BaD.GydF4y2Ba),坏死的焦点(星号,GydF4y2BaE.GydF4y2Ba-GydF4y2BaGGydF4y2Ba),来自纹肌纤维的细胞动员(箭头,GydF4y2BaFGydF4y2Ba&GydF4y2BaGGydF4y2Ba)、退行性肌原纤维出血(h)GydF4y2BaHGydF4y2Ba)。RE组注射依达拉奉后心脏结构改善(GydF4y2Ba一世GydF4y2Ba)。H;出血,MF;心肌纤维,mg;心肌差距,Mn;心肌核心GydF4y2Ba

由于尿素增加和血液中的血液表明孕产妇肾脏的故障,采用Caspase-3免疫组织化学染色来研究凋亡。切割的Caspase-3的表达显示肾小管的肾小管和肾脏肾小管的肾小球肾小球肾小管较高,其具有30.1的平均百分比面积表达与4.8在RV组中。然而,在赤纬注射后,表达显着降至11.6%,但与RV组相比仍然显着增加。同时,RV和RE组之间存在微不足道的差异(图。GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba)。母体心脏中切割的Caspase-3的表达在表达水平低的四组中没有显着差异(数据未显示)。GydF4y2Ba

图8.GydF4y2Ba
figure8GydF4y2Ba

显微照片显示在母体肾脏中cleaved caspase-3抗原的免疫组织化学定位。GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba&GydF4y2BaB.GydF4y2BaSV组和SE组,caspase-3分别低表达。GydF4y2BaCGydF4y2BaRV组显示增加的裂解Caspase-3表达。GydF4y2BaD.GydF4y2Ba重组,中等表达。(秤条=50μm)。GydF4y2BaFGydF4y2Ba裂解胱天蛋白酶-3表达的定量分析,显示RV组表达的高显着增加与SV组比较,与RV组对RE组表达的显着降低。# 重大 (GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.05) compared with RV group. *P.GydF4y2Ba< 0.05, * *GydF4y2BaP.GydF4y2Ba< 0.01。GydF4y2BaNGydF4y2Ba= 5(来自不同水坝的段数)。数据以平均值±SD表示GydF4y2Ba

讨论GydF4y2Ba

在目前的研究中,RUPP诱导孕妇重量严重降低,伴随着子宫重量降低,胎儿损失和吸收增加,以及胎儿生长延迟并降低了胎儿/胎盘率。以前的发现确定了Rupp在不同模型中诱导的母体体重减轻[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba那GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba25.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba]并伴有胎儿生长迟缓和胎盘重量下降。根据Farag等人[GydF4y2Ba14.GydF4y2Ba母体和子宫重量可归因于胎儿宫内生长限制和胎儿损失。胎儿生长迟滞是预坦克西亚的标志,归因于降低胎盘血液流向生长的胎儿,导致胎盘缺血,因此减少了影响胎儿生长和发育的母体氧气交换和营养素[GydF4y2Ba19.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba54GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

依达拉奉注射液(3mg /kg)显著增加了母体的体重增加,显著增加了胎冠-臀长、体重、胎盘重量和胎胎盘比。依达拉奉是一种既定的自由基清除剂,对羟基自由基有猝灭作用,对过氧亚硝酸盐和过氧自由基有抑制作用[GydF4y2Ba53GydF4y2Ba]。导致先兆子痫胎儿生长限制的重要因素之一是由于母体和胎儿代谢增加,胎盘氧化剂的产量增加[GydF4y2Ba10.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba48.GydF4y2Ba]。抗氧化剂在胎盘性缺血诱导的生长迟缓和降低的胎盘重量管理中的作用[GydF4y2Ba36.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba43.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba52.GydF4y2Ba]。此外,Ushida等人。[GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba研究发现,孕妇服用新型抗氧化剂HGydF4y2Ba2GydF4y2Ba对于Rupp大鼠增加胎儿和胎盘重量。HGydF4y2Ba2GydF4y2Ba,与埃达拉夫酮相同,选择性地减少过氧化亚基钛矿,在预坦克西亚有病理作用[GydF4y2Ba29.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

目前研究中Rupp组的小鼠胎儿表现出许多形态异常,这可能归因于Ritchie等人的诱导胎盘缺氧。[GydF4y2Ba38.GydF4y2Ba),报告了子宫动脉夹持引起的缺氧导致形态畸形。同时,本研究中RUPP组胎儿出现严重的骨化延迟,不同骨的骨化中心长度缩短。许多研究将骨骼发育中断和骨骼异常与胎儿生长受限相关[GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba39.GydF4y2Ba]。此外,缺氧可能会影响骨骼发育[GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba51.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

有趣的是,本研究中,与假手术组相比,依达拉奉注射剂可以改善胎儿的形态特征,增加胎儿体重和长度,增加骨化程度和骨化中心长度,但部分骨骼结构出现了延迟骨化。依达拉奉通过清除ros的能力对骨和成骨细胞生存的细胞保护作用已被很多研究报道[GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba46.GydF4y2Ba[此外,作者表明埃达拉夫酮可能具有抗软疏松症潜力。GydF4y2Ba

目前的研究表明,RUPP导致母体高血压,此外,母体心脏表现出许多组织病理学改变。母体高血压和心脏异常已与Rupp程序有关[GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba18.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba23.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba27.GydF4y2Ba],这可能是由于胎盘氧化损伤和血管生成失衡[GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba]。据报道,子痫前期与心功能不全有关,并增加了心肌梗死和心力衰竭的风险[GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba31.GydF4y2Ba]。此外,高血压本身可以大大增加心血管疾病的风险[GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

在目前的研究中,依达拉奉注射液可减弱血压和心脏结构的升高。许多研究表明依达拉奉作为心脏保护剂的有效性,特别是在缺血/再灌注损伤中[GydF4y2Ba33.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba45.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba55GydF4y2Ba,可能是由于其羟基自由基的猝灭特性[GydF4y2Ba12.GydF4y2Ba及其抗炎作用[GydF4y2Ba26.GydF4y2Ba]。本研究中,母体血尿尿素和肌酐水平显着增加,这伴随着Rupp母亲的肾组织病理学改变。类似的结果表明,孕鼠中的Rupp导致白蛋白/肌酐比例增加,内皮,出血,肾小球肿胀和髓膨胀[GydF4y2Ba17.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba50.GydF4y2Ba]。肾小球内皮症通常是Preclampsia的特征[GydF4y2Ba44.GydF4y2Ba]。这表明,在RUPP模型中,氧化应激的增加可能对肾功能产生有害影响[GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba40GydF4y2Ba]。与此相一致,依达拉奉注射液恢复了肾功能,削弱了肾脏结构。据报道,依达拉奉可能通过清除肾管中的自由基和抑制脂质过氧化来改善肾缺血/再灌注损伤和降低血尿素和肌酐[GydF4y2Ba13.GydF4y2Ba]。此外,埃达拉夫松减轻了Rupp诱导的母肾细胞凋亡,因为它降低了切割的Caspase-3的表达。以前的报道显示埃达拉夫松的抗凋亡作用,并降低了不同缺血模型中的Caspase-3表达,并将这种效果归因于自由基和ROS清除能力[GydF4y2Ba2GydF4y2Ba那GydF4y2Ba16.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba57GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

总之,本研究表明,小鼠中的Rupp诱导的胎盘性缺血导致预坦克敏相关的症状。值得注意的是,由于其抗氧化剂和自由基清除能力,埃达拉夫酮注射可能衰减了大部分症状。这些结果表明Edaravone潜在的疗效作为预坦克西亚的佐剂治疗。然而,需要进一步的研究来了解预坦帕西亚的实际行动机制,以及其临床用途的安全性,以验证其未来的应用。GydF4y2Ba

数据和材料的可用性GydF4y2Ba

支持本研究结果的数据可在文章及其补充材料中获得。GydF4y2Ba

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下载参考GydF4y2Ba

致谢GydF4y2Ba

我们深深感谢Matsumoto N,Sasaki R和Tadokoro K(冈山大学医学院,牙科和制药科学研究生院,日本冈山,日本冈山,日本)为他们的有益帮助和技术援助。我们还感谢Mitsubishi Tanabe Pharma(大阪,日本)为埃达拉夫龙的礼物。GydF4y2Ba

资金GydF4y2Ba

Atallah M.通过埃及日本教育伙伴关系奖学金被埃及高教育和科学研究部分地支持。GydF4y2Ba

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作者GydF4y2Ba

贡献GydF4y2Ba

所有的作者都构想和计划了这些实验。AM进行实验,分析数据,解释结果并撰写稿件。YT提供试剂和小鼠,并提供研究的关键反馈。AK批判性地修改了手稿,并帮助塑造了研究和手稿。所有作者对结果进行了讨论,并对手稿进行了评论。作者阅读并批准了最终稿件。GydF4y2Ba

通讯作者GydF4y2Ba

对应于GydF4y2BaKoji安GydF4y2Ba。GydF4y2Ba

伦理宣言GydF4y2Ba

伦理批准GydF4y2Ba

所有动物实验符合冈山大学医学和牙科动物委员会批准的议定书(OKU-2019677)。GydF4y2Ba

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利益争夺GydF4y2Ba

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依达拉奉对胎盘缺血妊娠小鼠及其发育中的胎儿的影响。GydF4y2Ba饲养Biol内分泌GydF4y2Ba19,GydF4y2Ba19(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00707-2.GydF4y2Ba

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  • 胎盘缺血GydF4y2Ba
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