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神经肽和神经递质受体可能参与子宫腺肌症GydF4y2Ba

摘要GydF4y2Ba

背景GydF4y2Ba

累积数据表明感觉神经衍生的神经肽如物质p和降钙素基因相关蛋白质(cgrp)可以通过它们各自的受体加速子宫内膜异位症的进展,因此可以在它们各自的受体受体1(NK1R),受体活性改性蛋白1中的激动剂。(RAMP-1)和降钙素受体样受体(CRLR)。肾上腺素能β2受体(ADRB2)激动剂也可以促进损害进展。相比之下,具有子宫内膜异位症的妇女似乎具有抑郁的缩小活性,并且具有α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的表达减少的效果。这些受体在腺肌病中的作用是完全未知的。GydF4y2Ba

方法GydF4y2Ba

收集来自30名患有腺小血症的30名患者的腺瘤组织样本的腺瘤组织样本,并进行了ramp1,CRLR,NK1R,ADRB2和α7NACHR的免疫组化分析,以及其人口统计学和临床​​信息。通过Masson三相染色评估组织纤维化的程度。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

我们发现,与对照子宫内膜相比,NK1R,CRLR,RAMP1和ADRB2的染色水平均显着升高,腺瘤病变均显着升高。相反,α7NACHR染色水平显着降低。痛经的严重程度与损伤ADRB2染色水平正相关。GydF4y2Ba

结论GydF4y2Ba

我们的研究结果表明,SP、CGRP和去甲肾上腺素可能通过各自的受体促进腺肌病损子宫腺肌症的进展,而乙酰胆碱可能会阻止子宫腺肌症的进展。此外,通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)-交感-肾上腺-髓质(SAM)轴和病灶内过表达ADRB2,腺肌病相关痛经和腺肌病损可能相互促进,形成一个黏性前驱循环。GydF4y2Ba

介绍GydF4y2Ba

腺瘤是一种普遍的,良性妇科病症,其特征在于浸润子宫内膜组织到肌瘤中的渗透[GydF4y2Ba1GydF4y2Ba]。其症状包括子宫柔软、弥漫性增大伴盆腔疼痛、异常子宫出血(AUB)和生育能力低下[GydF4y2Ba2GydF4y2Ba那GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba4.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba5.GydF4y2Ba]但其发病机制和病理生理学似乎很差[GydF4y2Ba6.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba7.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba8.GydF4y2Ba]。虽然大约三分之一的腺瘤病例是无症状的[GydF4y2Ba9.GydF4y2Ba],痛经是除AUB外最常见的症状[GydF4y2Ba10GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

近年来积累的证据表明,子宫腺肌瘤病变与子宫内膜异位症病变一样[GydF4y2Ba11GydF4y2Ba那GydF4y2Ba12GydF4y2Ba那GydF4y2Ba13GydF4y2Ba]由于异位子宫内膜的循环出血,是经历重复的组织损伤和修复(resiAR)的伤口[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba15GydF4y2Ba]。有很好的记录,感觉和自主神经分泌的神经维亚患者积极参与组织修复的所有阶段[GydF4y2Ba16GydF4y2Ba]。例如,神经生长因子(NGF)及其受体等中性蛋白质涉及组织修复和重塑[GydF4y2Ba17GydF4y2Ba]。感觉神经在损伤部位释放的神经肽物质P (SP)诱导血管舒张和血管通透性,促进血浆外渗[GydF4y2Ba18GydF4y2Ba那GydF4y2Ba19GydF4y2Ba通过其受体神经激肽受体1 (NK1R) [GydF4y2Ba20.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba21GydF4y2Ba]。感觉神经衍生的降钙素基因相关蛋白(CGRP)也涉及血管扩张和炎症[GydF4y2Ba22GydF4y2Ba]。SP和CGRP都可以在皮肤伤口愈合期间调节胶原蛋原产生[GydF4y2Ba23GydF4y2Ba]。众所周知,SP可以加速正常的急性和慢性伤口愈合过程[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba那GydF4y2Ba25GydF4y2Ba那GydF4y2Ba26GydF4y2Ba],而感觉去神经影响皮肤伤口愈合[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba那GydF4y2Ba28GydF4y2Ba那GydF4y2Ba29GydF4y2Ba]。同样,氧化氨基胺的交感神经去干燥也会导致伤口愈合受损,这与神经源性炎症的降低有关[GydF4y2Ba30.GydF4y2Ba那GydF4y2Ba31GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

作为伤口,子宫内膜异位病变血管高度发达,至少最初是这样[GydF4y2Ba32GydF4y2Ba,而且神经丰富[GydF4y2Ba33GydF4y2Ba那GydF4y2Ba34GydF4y2Ba]。事实上,神经纤维密度增加是病变微环境的一个显著特征,特别是在深部子宫内膜异位症中[GydF4y2Ba35GydF4y2Ba那GydF4y2Ba36GydF4y2Ba那GydF4y2Ba37GydF4y2Ba那GydF4y2Ba38GydF4y2Ba]。同样,腺瘤病变也高度血管化[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba39GydF4y2Ba那GydF4y2Ba40GydF4y2Ba]。然而,腺肌瘤病变是否具有类似的神经支配似乎存在争议[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba那GydF4y2Ba42GydF4y2Ba那GydF4y2Ba43GydF4y2Ba]。腺肌病损似乎也损害了交感神经支配[GydF4y2Ba42GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

我们之前报道过感觉神经来源的SP和CGRP可以通过它们各自的受体加速子宫内膜异位症的进展[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba那GydF4y2Ba45GydF4y2Ba],可以β2肾上腺素能受体(ADRB2)激动剂[GydF4y2Ba46GydF4y2Ba[NK1R激动剂[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba]。更值得注意的是,我们最近报道了在子宫内膜异位症患者的痛经病变中,ADRB2的表达与痛经的严重程度呈正相关,这表明疼痛和病变进展之间存在正前瞻环路[GydF4y2Ba47GydF4y2Ba]。这些结果清楚地表明神经肽的促进作用,例如SP和CGRP,以及神经递质,例如肾上腺素和去甲肾上腺素,其分别通过其各自的受体在子宫内膜异位症的进展中衍生自体内病变和交感神经。GydF4y2Ba

尚未在腺瘤患者中进行调查的一个重要神经系统是VEGUS神经。子宫内膜异位症的女性似乎抑郁迷茫的活动[GydF4y2Ba48GydF4y2Ba]。据报道,模仿迷失活动的模仿剧本,以加速子宫内膜异位症的进展,但VEGUS神经刺激基本上停止了小鼠的病变进展[GydF4y2Ba48GydF4y2Ba]。GydF4y2Ba

回想起来,这并不令人惊讶,因为在过去的二十年中,已经认识到,通过血清细胞因子,神经递质和激素,神经和免疫系统之间存在复杂和复杂的串扰,这是能够的反调节机制抑制谐波炎症和恢复[GydF4y2Ba49GydF4y2Ba那GydF4y2Ba50GydF4y2Ba]。事实上,在胆碱能抗炎途径框架内[GydF4y2Ba51GydF4y2Ba],通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nACHR),VEGUS神经是已知在抗炎中发挥枢轴作用[GydF4y2Ba52GydF4y2Ba那GydF4y2Ba53GydF4y2Ba]。顺便说一句,有报道称用α7nAChR激动剂治疗可以抑制子宫内膜异位症病变的形成[GydF4y2Ba54GydF4y2Ba]。然而,是否表达了子宫内膜异位症或腺细胞症的α7NACHR尚不清楚。GydF4y2Ba

由此可见,神经肽和神经递质可能通过各自的受体作用于异位子宫内膜。在本研究中,我们假设腺肌病灶对NK1R、ADRB2和CGRP受体CRLR和RAMP1的免疫反应性增强,但对α7nAChR的免疫反应性降低。因为纤维化是子宫腺肌症的一个显著特征,也是病变进展的粗略指标[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba55GydF4y2Ba[我们还评估了病变纤维化的程度,看看它是否与这些受体有任何关系。GydF4y2Ba

材料和方法GydF4y2Ba

本研究由上海OB / GYN医院的制度伦理审查委员会批准。所有组织样本都是在招募主题书面,全面和知情同意后获得的。GydF4y2Ba

人类样品GydF4y2Ba

在知情书面同意之后获得腺瘤组织样品,在超声,腹腔镜和组织学诊断的腺细胞患者的先前生产患者的子宫切除术期间获得GydF4y2BaNGydF4y2Ba= 30),于2018年1月至2019年12月在复旦大学附属上海妇产科医院就诊。作为对照,在知情同意后,我们还收集了24例宫颈上皮内瘤变(CIN-III)但无子宫内膜异位症、子宫腺肌症和子宫肌瘤的妇女的子宫内膜组织样本,这些妇女的年龄和月经期(频率)与子宫腺肌症患者相匹配。除疾病状态外,对照组的选择仅基于年龄和月经期。招募的受试者中没有任何恶性肿瘤或其他炎症疾病,或在招募前接受激素或抗血小板治疗至少3个月。资料子宫大小,痛经的严重程度,月经量也被记录。GydF4y2Ba

免疫组织化学(IHC)分析GydF4y2Ba

用10%福尔马林(w / v)和石蜡包埋的组织样品固定。从每种嵌段获得连续的4-μm部分,其中第一个得到的载玻片用苏木精和曙红染色,以确认病理诊断[GydF4y2Ba56GydF4y2Ba], and the subsequent slides for IHC analysis for the two receptors of CGRP, i.e. receptor activity modifying protein 1 (RAMP-1) (1:100, ab203282, Abcam, Cambridge, UK), calcitonin receptor-like receptor (CRLR) (1:50, ab84467, Abcam), SP receptor NK1R (1:100, NB300–119, Novus, CO, USA), noradrenaline receptor ADRB2 (1:200, ab182136, Abcam), nicotinic acetylcholine receptor α7nAChR (1:200, ab10096, Abcam).

如以前报道的那样,进行了常规的脱亲和复水程序[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba那GydF4y2Ba56GydF4y2Ba]。对于抗原检索,将载玻片在98℃下在柠檬酸盐缓冲液(pH6.0)中加热30分钟,然后冷却至室温。然后将载玻片与初级抗体一起在4℃下孵育过夜。将载玻片用PBS冲洗后,将马萝卜过氧化物酶标记的二抗检测试剂(Sunpoly-Hii; Biosun Technology Co,Ltd.,Shanghai,China)加入并在室温下孵育30分钟。将结合的抗体复合物用二氨基苯甲酸染色3至5分钟,或直至适用于微观检查,然后用苏木精染色30秒并安装。使用数码相机(Olympus DP73; Olympus),用显微镜(Olympus BX53; Olympus,日本)获得图像。对于来自每只患者的每个标记,使用3个幻灯片,并采用每个载玻片的400倍放大率随机选择的图像,通过图像Pro-Prus 6.0获得平均可选的密度值。GydF4y2Ba

小鼠脑(对于RAMP1,CRLR,NK1R和ADRB2)和小鼠肾脏(对于α7NACHR)组织样品被用作阳性对照。对于阴性对照,与兔或小鼠血清而不是一抗,将小鼠脑(对于斜坡,CRLR,NK1R和ADRB2)和人子宫内膜(用于α7NACHR)组织样品进行孵育(补充信息GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)。GydF4y2Ba

马森三色的染色GydF4y2Ba

Masson三色染色用于评价和半定量子宫内膜异位症组织标本中的胶原纤维。组织切片在二甲苯中脱除,在分级酒精系列中再水合,然后在37°C的布因溶液中浸泡2小时,布因溶液由75 mL的苦味酸饱和,25 mL的10% (w/v)福尔马林溶液和5 mL的醋酸制成。按照制造商的说明,使用Masson三色染色试剂盒(Baso,中国武汉)对切片进行染色。用Image Pro-Plus 6.0计算出,染成蓝色的胶原纤维层相对于异位子宫内膜整个区域的比例,作为组织或病变中纤维含量的百分比。GydF4y2Ba

统计分析GydF4y2Ba

使用Wilcoxon的测试进行两组之间连续变量的分布的比较。多变量线性回归分析用于确定子宫肌瘤的年龄,月经阶段,奇偶阶段,存在或不存在,没有深入子宫内膜异位症的存在和群体同一性(腺小瘤病或对照)与人类样品中不同标志物的免疫染色水平有关。Pearson的相关系数用于衡量与连续变量之间的相关性,并且使用Spearman的等级相关系数来评估一个连续变量与一个序数变量之间的相关性。通过使用Q-Q图绘制回归残差来检查正常假设。GydF4y2BaP.GydF4y2Ba- <0.05的值被认为是统计学意义。所有计算都是用R 4.0.2进行的[GydF4y2Ba57GydF4y2Ba](GydF4y2Bawww.r-project.org.GydF4y2Ba)。GydF4y2Ba

结果GydF4y2Ba

表中列出了令人腺瘤患者和对照科目的患者的特征GydF4y2Ba1GydF4y2Ba。如表所示,两组患者在年龄和月经期均可相当。然而,患有腺小症的患者均显着降低,较重的月经和更严重的痛经。GydF4y2Ba

表1招募的子宫腺肌症患者和未招募子宫腺肌症患者的特征GydF4y2Ba

我们对CGRP受体ramp1和CRLR,SP受体NK1R,肾上腺素受体ADRB2和α7NCHR进行了免疫组化分析,用于腺瘤病变,以及Masson三色染色的病变纤维化程度。GydF4y2Ba

我们发现在腺瘤病变的上皮和基质细胞和对照子宫内膜组织的上皮和基质细胞中看到斜坡-1,CRLR,NK1R,ADRB2和α7NACHR染色,在上皮和基质中看到斜坡-1,CRLR,NK1R和α7NACHR的染色细胞并局部在细胞膜中。在上皮细胞和基质细胞中观察到AdRB2免疫反应性,并在细胞质中定位(图。GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)。总体而言,腺瘤-1,CRLR,NK1R和AdRB2的染色腺瘤病变的染色比对照子宫内膜强烈强烈。相比之下,α7NAChR的染色比对照子宫内膜的腺瘤性病变较弱(图。GydF4y2Ba1GydF4y2Ba)。GydF4y2Ba

图。1GydF4y2Ba
图1GydF4y2Ba

免疫组化分析了腺肌组织中上皮和基质成分中的降钙素受体样受体(CRLR)、受体活性修饰蛋白1 (RAMP-1)、神经分裂素1受体(NK1R)、肾上腺素能受体β2 (ADRB2)和α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的代表性显微图像。放大:×400。比例尺= 50 μmGydF4y2Ba

我们发现,与对照子宫内膜相比,腺瘤和基质组分的上皮和基质成分中的染色水平显着升高(所有GydF4y2BaP.GydF4y2Ba-values < 3.0 × 10GydF4y2Ba−9GydF4y2Ba;如图。GydF4y2Ba2GydF4y2Ba啊)。相反,与对照子宫内膜相比,α7NAChR的染色水平显着降低,与对照子宫内膜相比(P值<7.1×10GydF4y2Ba−10GydF4y2Ba;如图。GydF4y2Ba2GydF4y2Bai, j)。对于所有标记物,上皮和基质成分的染色水平高度正相关(所有r≥0.82,所有GydF4y2BaP.GydF4y2Ba< 3.7 × 10GydF4y2Ba−14GydF4y2Ba)。纳入年龄、月经期、胎次、子宫肌瘤有无、深部子宫内膜异位症有无、卵巢子宫内膜瘤有无、组同一性(子宫腺肌症或对照组)的多元线性回归证实,子宫腺肌瘤病变与RAMP1、CRLR、NK1R、ADRB2,而α7nAChR在上皮和间质成分(所有GydF4y2BaP.GydF4y2Ba-Values <1.2×10GydF4y2Ba−12GydF4y2Ba,所有GydF4y2BaR.GydF4y2Ba2GydF4y2Ba≥0.63)。GydF4y2Ba

图2GydF4y2Ba
图2.GydF4y2Ba

箱线图免疫组化分析总结。上皮GydF4y2Ba一种GydF4y2Ba和基质GydF4y2BaB.GydF4y2BaRAMP1染色,上皮细胞GydF4y2BaCGydF4y2Ba和基质GydF4y2BaD.GydF4y2Ba上皮细胞CRLR染色GydF4y2BaE.GydF4y2Ba和基质GydF4y2BaFGydF4y2BaNK1R的染色,上皮GydF4y2BaGGydF4y2Ba和基质GydF4y2BaHGydF4y2BaADRB2染色,上皮细胞染色GydF4y2Ba一世GydF4y2Ba和基质GydF4y2BajGydF4y2Ba染色的α7乙酰胆。在所有的图中,虚线表示回归线。子宫腺肌症组与对照组比较(Wilcoxon秩和检验)。统计显著性水平符号:**:GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.01; ***:P.GydF4y2Ba< 0.001GydF4y2Ba

与先前报道的一致[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba],子宫腺肌病的纤维化程度明显高于对照子宫内膜(GydF4y2BaP.GydF4y2Ba = 1.4 × 10−9GydF4y2Ba;如图。GydF4y2Ba3.GydF4y2Baa).纳入年龄、月经期、胎次、子宫肌瘤有无、深部子宫内膜异位症有无、卵巢子宫内膜瘤有无、组同一性(子宫腺肌症或对照组)的多元线性回归证实,腺肌瘤病变与较高的纤维化含量相关(GydF4y2BaP.GydF4y2Ba = 1.6 × 10−9GydF4y2Ba那GydF4y2BaR.GydF4y2Ba2GydF4y2Ba= 0.58)。此外,子宫大小与纤维化程度呈正相关(r = 0.73,GydF4y2BaP.GydF4y2Ba= 1.2 × 10GydF4y2Ba−9GydF4y2Ba;如图。GydF4y2Ba3.GydF4y2Bab)。困境染色水平与月经数量之间没有关系(所有GydF4y2BaP.GydF4y2Ba-Values> 0.21),上皮和基质成分中ADRB2的损伤染色水平随着痛经的严重程度与痛经(Spearman的R = 0.62)相关联。GydF4y2BaP.GydF4y2Ba = 0.0004, and r = 0.65,P.GydF4y2Ba分别为= 0.0002;如图。GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba在上皮和基质成分中,我们发现α7nAChR的染色水平与NK1R、CRLR、RAMP1和ADRB2呈负相关(所有r <−0.68,所有p < 8.9 × 10)GydF4y2Ba−8GydF4y2Ba)。GydF4y2Ba

图3.GydF4y2Ba
图3.GydF4y2Ba

一种GydF4y2Ba箱线图显示了子宫腺肌病损和对照子宫内膜纤维化程度的总结结果(Wilcoxon’s试验)。GydF4y2BaB.GydF4y2Ba散点图显示病变纤维化程度与子宫大小(厘米GydF4y2Ba3.GydF4y2Ba)。来自腺细胞症(栗色颜色)和对照患者(皇家蓝色)的妇女的数据以不同的颜色表示。Pearson的相关系数以及其统计显着性水平也是出现的。虚线表示回归线。GydF4y2BaCGydF4y2Ba和GydF4y2BaD.GydF4y2Ba箱形图分别显示了子宫腺肌症患者不同程度痛经时上皮和间质ADRB2的差异。为面板GydF4y2BaCGydF4y2Ba和GydF4y2BaD.GydF4y2Ba,给出了Spearman的相关系数及其统计显著性水平。统计显著性水平符号:**:GydF4y2BaP.GydF4y2Ba < 0.01; ***:P.GydF4y2Ba< 0.001GydF4y2Ba

讨论GydF4y2Ba

在子宫腺肌症中,神经系统的作用传统上被研究在疼痛的背景下,因为腺肌病变内或周围的神经支配常被视为支持痛觉感受增加、痛觉感受器激活从而增强痛觉的证据。事实上,有报道称,在子宫腺肌症主叫疼痛的女性中,子宫内膜或肌层基底层pgp9.5阳性神经纤维密度显著增加,而神经丝(NF)阳性,但pgp9.5不阳性,子宫腺肌症患者的子宫内膜基底层和肌层有神经纤维[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba]。而mechner和她的同事也发现腺肌瘤病变不是神经支配的[GydF4y2Ba42GydF4y2Ba然而,最近的一项研究发现,与对照组相比,腺肌瘤病变中nf阳性神经纤维密度增加[GydF4y2Ba43GydF4y2Ba]。因此,感觉神经来源的SP和CGRP是否在子宫腺肌症病变进展中发挥作用尚不清楚。同样,肾上腺素能受体或烟碱性achr是否在病变进展中起作用也完全未知。GydF4y2Ba

然而,令人惊讶的是,据我们所知,腺肌病损中由感觉神经、交感神经和素神经分泌的神经肽/神经递质的受体的作用从未被研究过。这是不幸的,因为,首先,已知在子宫腺肌症中发挥作用的子宫内膜-子宫肌层界面(EMI) [GydF4y2Ba58GydF4y2Ba,有丰富的神经支配[GydF4y2Ba59GydF4y2Ba]。此外,最近显示了诸如SP和CGRP的神经肽及其受体在子宫内膜异位症进展和纤维发生中发挥促进作用[GydF4y2Ba44GydF4y2Ba那GydF4y2Ba45GydF4y2Ba],一个也由腺瘤分享的特征[GydF4y2Ba14GydF4y2Ba那GydF4y2Ba55GydF4y2Ba]。肾上腺素能信号通路的促进作用也与子宫内膜异位症有关[GydF4y2Ba46GydF4y2Ba那GydF4y2Ba60GydF4y2Ba]。此外,α7nAChR激动剂作为治疗药物的潜力已被证明[GydF4y2Ba54GydF4y2Ba],它提供了Achr信号传导途径或更广泛地,迷失活动或缺乏的提示可能在腺瘤进展和纤维发生中起一些作用。GydF4y2Ba

本质上,本研究首次提供了SP受体NK1R,CGRP受体CRLR和RAMP1,肾上腺素受体ADRB2和乙酰胆碱受体α7NAChr的表达模式和水平的调查。我们发现,与对照子宫内膜相比,CRLR,RAMP1,NK1R和ADRB2的染色水平均显着升高,腺瘤病变相比。相反,α7NACHR染色水平显着降低。一个值得注意的结果是痛经的严重程度与缺血ADRB2染色水平之间的正相关性。这表明,类似于子宫内膜异位症[GydF4y2Ba47GydF4y2Ba],在子宫腺肌症中也可能存在一个类似的前馈环路。GydF4y2Ba

因为子宫腺肌病和子宫内膜异位症病变都属于异位子宫内膜,具有相同的周期性出血特征[GydF4y2Ba12GydF4y2Ba),我们的研究结果表明,与子宫内膜异位症一样,感觉神经来源的神经肽(如SP和CGRP)和交感神经来源的神经递质(如去甲肾上腺素)可能通过它们各自在腺肌病变上的受体积极参与子宫腺肌症进展。相反,迷走神经来源的神经递质乙酰胆碱可能会阻止进展。此外,通过激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)-交感-肾上腺-髓质(SAM)轴和病灶内过表达ADRB2,腺肌病相关痛经和腺肌病损可能相互促进,形成一个黏性前驱循环。GydF4y2Ba

我们发现NK1R和CRLR/RAMP1的病变过表达与SP/CGRP及其受体在伤口愈合和纤维形成中的作用广泛一致。众所周知,SP可以促进正常的急性和慢性伤口愈合过程[GydF4y2Ba24GydF4y2Ba那GydF4y2Ba25GydF4y2Ba那GydF4y2Ba26GydF4y2Ba]。相反,感觉去神经通过增加细胞凋亡和减少增殖来损害皮肤伤口愈合[GydF4y2Ba27GydF4y2Ba那GydF4y2Ba28GydF4y2Ba]。此外,我们的调查结果符合NK1R在子宫内膜病变中表达的报告,特别是在腹膜病变中[GydF4y2Ba61GydF4y2Ba]。Sp增强,而NK1R拮抗作用降低,子宫内膜基质细胞活力,以及用TNFα的子宫内膜细胞治疗诱导NK1R表达[GydF4y2Ba61GydF4y2Ba]。腺肌肌层神经纤维密度增加[GydF4y2Ba41GydF4y2Ba那GydF4y2Ba43GydF4y2Ba]可能导致病变内SP/CGRP浓度升高。GydF4y2Ba

尽管本研究提供了我们最佳知识,但我们的研究具有腺瘤病变中一些重要的神经肽和神经递质受体的第一次调查,我们的研究具有几个限制。最具明显的是,我们的研究仅限于使用组织学和免疫组织化学分析并缺乏分子数据。此外,由于感官神经还分泌SP和CGRP,因此没有评估受体对其他神经肽(VIP)的其他神经肽(VIP)的作用。沿着同一条线,我们没有评估其他肾上腺素能受体,例如ADRB1和ADRB3,也不评估其他乙酰胆碱受体,如肌肉蛋白受体(MACHRS)和其他烟碱ACHR。我们既不评估由谷氨酸,多巴胺能,血清组织和胃肠杆菌神经元分泌的其他神经递质的受体。这些受体可能在腺小肌病进展中发挥重要作用,并导致腺小细胞病相关的症状。例如,具有诱导的腺型症的小鼠中的胃肠杆菌抑制的丧失可能会加剧疼痛[GydF4y2Ba62GydF4y2Ba]。类似地,多巴胺能信号在子宫腺肌症的预防或阻碍中也可能是至关重要的[GydF4y2Ba63GydF4y2Ba那GydF4y2Ba64GydF4y2Ba],特别是鉴于有证据表明多巴胺D2受体(DRD2)信号在子宫内膜异位症的发展中似乎受到抑制[GydF4y2Ba65GydF4y2Ba那GydF4y2Ba66GydF4y2Ba那GydF4y2Ba67GydF4y2Ba]。需要未来的研究来阐明其参与,如果有的话,如果有的话,腺小霉病。GydF4y2Ba

疼痛,Aub和不孕症是三个主要投诉,促使女性患有腺瘤的女性来寻求医疗注意力。众所周知,疼痛和不孕症本身是有效的压力源,造成焦虑和抑郁症[GydF4y2Ba68GydF4y2Ba那GydF4y2Ba69GydF4y2Ba]。与较低的生活质量密切相关[GydF4y2Ba70GydF4y2Ba, AUB也会诱发心理压力、抑郁和焦虑[GydF4y2Ba71GydF4y2Ba那GydF4y2Ba72GydF4y2Ba]。特别地,腺瘤相关的疼痛可能是强烈的和衰弱的,并且通常慢性和无法控制,因此诱导的心理压力似乎含有所有成分,用于施加对具有腺性症患者的妇女有效的负面影响[GydF4y2Ba73GydF4y2Ba]。因此,它可能诱导HPA和SAM轴的系统性激活,导致糖皮质激素和儿茶酚胺的释放增加。儿茶酚胺,尤其是肾上腺素和去甲肾上腺素,会激活病变中的ADRB2/CREB信号通路,诱导血管生成和增殖,导致子宫内膜异位症中子宫腺肌症的加速进展[GydF4y2Ba46GydF4y2Ba]。加速的进展可能进一步加剧疼痛,有效地形成恶性循环。这可以解释为什么损害ADRB2染色与痛经的严重程度有关。GydF4y2Ba

结论GydF4y2Ba

我们发现与对照组子宫内膜相比,子宫腺肌病变中CRLR、RAMP1、NK1R和ADRB2的染色水平升高,而α7nAChR的染色水平降低。特别是痛经的严重程度与病灶ADRB2染色水平呈正相关。我们的研究结果表明,SP、CGRP等感觉神经源性神经肽和去甲肾上腺素等交感神经源性神经递质可能通过它们各自在腺肌病变上的受体促进子宫腺肌症的发育。相反,迷走神经来源的神经递质乙酰胆碱可以阻止子宫腺肌症的进展。我们的数据也表明,类似于子宫内膜异位症[GydF4y2Ba47GydF4y2Ba],还可以存在腺瘤中的前馈环。最重要的是,我们的研究结果表明神经肽和神经递质的受体可能在发育中发挥作用和其相关的症状。然而,我们的研究还揭示了需要进一步调查的腺细胞腺炎中的另一层复杂皱纹。GydF4y2Ba

可用性数据和材料GydF4y2Ba

经高级作者书面和合理的要求,可以获得去识别的支持数据。GydF4y2Ba

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下载参考GydF4y2Ba

确认GydF4y2Ba

作者要感谢Dingmin Yan博士的技术援助。GydF4y2Ba

资金GydF4y2Ba

基金资助:国家自然科学基金项目81771553 (SWG)、81671436 (XSL)、81871144 (XSL);浙江省宁波市镇海区科技局项目2020S001 (XX);上海市科委项目2017ZZ01016;并获得上海申康医院发展中心的SHDC2020CR2062B拨款。GydF4y2Ba

作者信息GydF4y2Ba

从属关系GydF4y2Ba

作者GydF4y2Ba

贡献GydF4y2Ba

S.W.G.构思和设计了该研究,进行了数据分析和数据解释,并起草了手稿。X.X.和x.c。执行所有实验并进行初始数据分析。X.L.参与患者招聘和数据解释和讨论。所有人都参与了写作并批准了稿件的最终版本。作者阅读并批准了最终手稿。GydF4y2Ba

相应的作者GydF4y2Ba

对应到GydF4y2Ba孙伟国GydF4y2Ba。GydF4y2Ba

道德声明GydF4y2Ba

伦理批准和同意参与GydF4y2Ba

本研究由复旦大学上海OB / GYN医院的制度伦理审查委员会批准。所有组织样本都是在招募主题书面,全面和知情同意后获得的。GydF4y2Ba

同意出版物GydF4y2Ba

所有作者已批准本手稿的最终版本并同意发表。GydF4y2Ba

利益争夺GydF4y2Ba

所有作者都宣称他们没有相互竞争的利益。GydF4y2Ba

附加信息GydF4y2Ba

出版商的注意事项GydF4y2Ba

新利国际娱乐Springer Nature在发表地图和机构附属机构中的司法管辖权索赔方面仍然是中立的。GydF4y2Ba

补充信息GydF4y2Ba

权利和权限GydF4y2Ba

开放获取GydF4y2Ba本文根据创意公约归因于4.0国际许可证,这允许在任何中或格式中使用,共享,适应,分发和复制,只要您向原始作者和来源提供适当的信贷,提供了一个链接到Creative Commons许可证,并指出是否进行了更改。除非信用额度另有说明,否则本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创造性公共许可证中,除非信用额度另有说明。如果物品不包含在物品的创造性的公共许可证中,法定规定不允许您的预期用途或超过允许使用,您需要直接从版权所有者获得许可。要查看本许可证的副本,请访问GydF4y2Bahttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/GydF4y2Ba。“创作共用公共领域”豁免书(GydF4y2Bahttp://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/GydF4y2Ba)适用于本文提供的数据,除非在数据的信用额度中另有说明。GydF4y2Ba

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徐,X.,Cai,X.,Liu,X.GydF4y2Ba等等。GydF4y2Ba神经肽和神经递质受体可能参与子宫腺肌症。GydF4y2Ba饲养Biol内分泌GydF4y2Ba19,GydF4y2Ba25(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00711-6GydF4y2Ba

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关键词GydF4y2Ba

  • 腺细胞症GydF4y2Ba
  • 肾上腺素能受体β2GydF4y2Ba
  • α7烟碱乙酰胆碱受体GydF4y2Ba
  • Calcitonin基因相关蛋白受体GydF4y2Ba
  • 神经激素受体1GydF4y2Ba
  • 受体活性改性蛋白1GydF4y2Ba
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