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Talin-1在子宫内膜异位症中的表达及其可能的发病机制

摘要

背景

子宫内膜异位症是一种涉及活跃的细胞侵袭和迁移的疾病。Talin-1可促进各种癌细胞的侵袭、迁移和粘附,但其在子宫内膜异位症中的作用尚未被研究。本研究旨在探讨Talin-1在子宫内膜异位症中的表达水平,以及Talin-1在人子宫内膜基质细胞(ESCs)增殖、粘附、迁移和侵袭中的作用。

方法

收集异位和正位子宫内膜组织来自子宫内膜异位症患者,对照组子宫内膜组织来自非子宫内膜异位症患者。采用实时定量聚合酶链反应和免疫组化方法检测Talin-1的表达水平。采用RNA干扰法抑制Talin-1在ESCs中的表达,分析其增殖、凋亡、粘附、迁移和侵袭能力。Western blotting检测Talin-1下调后相关分子的表达情况。

结果

结果表明,与对照相比,在异位子宫内膜和副缺剂子宫内膜组织中,瞳孔-1的mRNA和蛋白表达显着增加。Talin-1的敲低并不影响Escs的增殖和凋亡。结果表明,Talin-1的下抑制抑制了ESC的粘附,侵袭和迁移。另外,在倒下放松沉浸后,N-cadherin,MMP-2和整合蛋白β3的表达显着降低,而E-cadherin的水平显着增加。

结论

与对照子宫内膜相比,Talin-1在异位和正位子宫内膜组织中的表达增加。下调Talin-1可抑制ESCs的粘附、侵袭和迁移。

背景

子宫内膜异位症是一种常见的良性妇科疾病,影响10%的育龄妇女[1]。可分为浅表型、腹膜型、卵巢型和深浸润型子宫内膜异位症。它会引起慢性盆腔疼痛、痛经、深度性交困难、排尿困难、精神障碍、疲劳和不孕症,所有这些都会影响身体、精神、性和社会福利以及生产力[2]。虽然子宫内膜异位症是一种良性疾病,但子宫内膜异位症细胞表现出许多与恶性肿瘤相似的特征,如迁移和侵袭性。一系列的假说试图解释子宫内膜异位症的发生。然而,该病的病因和发病机制尚未完全阐明[3.]。

子宫内膜组织的起源被认为是逆行月经[4]。然而,逆行月经是一种非常常见的生理现象,只有10%的女性发生子宫内膜异位症。一定有其他因素促使子宫内膜细胞粘附于卵巢、韧带和腹膜表面,从而发展为子宫内膜异位症。最近的研究表明,子宫内膜异位症患者的正位子宫内膜不同于正常子宫内膜细胞,它促进子宫内膜组织在腹膜腔内的增殖、着床和存活[5]。近年来,黏附分子在子宫内膜异位症中的参与引起了人们的广泛关注。来自子宫内膜异位症女性的子宫内膜基质细胞表现出黏附能力,这是整合素谱改变的结果。整合素可促进异位子宫内膜细胞粘附到腹膜上[6]。

Talin-1位于细胞与细胞外基质(ECM)之间的黏附复合体,已报道与多种黏附分子相互作用,激活整合素和局灶性黏附信号[7]。最近的研究表明,Talin-1的失调可导致细胞扩散、迁移和生存,这导致了对其在癌症和其他疾病中的作用的广泛研究[8,9,10,11,12]。子宫内膜异位症也是一种具有活性细胞迁移和侵袭的疾病。我们以前的研究表明,患有腺细胞症的妇女的患者和异位子宫内膜的瞳孔-1水平显着高[13]。然而,Talin-1与子宫内膜异位症的关系尚未见报道。因此,本研究旨在探讨Talin-1在子宫内膜异位症中的表达情况,分析Talin-1在子宫内膜异位症发生发展中的潜在作用。

材料和方法

受试者及样本收集

从2020年1月至6月在湘雅第三医院妇科接受腹腔镜手术的卵巢子宫内膜异位囊肿的妇女中获得匹配的异位和正位子宫内膜组织。子宫内膜异位症经组织学检查证实。对照组子宫内膜组织来自无子宫内膜异位症和组织学证实为非子宫内膜异位症的良性卵巢囊肿的妇女。所有患者月经规律,术前3个月内未接受任何激素药物治疗。标本采集于月经周期增殖期,通过术前病史和组织学检查确定。

免疫组织化学

在4 μm厚的石蜡切片上进行Talin-1免疫组化染色。常规脱蜡后,切片水化,然后微波处理抗原恢复。3%过氧化氢作用10 min可消除内源性过氧化物酶活性。然后将多克隆兔抗人Talin-1(1100稀释,Bioss, China, Shanghai)在4℃孵育过夜。载玻片与辣根过氧化物酶结合的抗兔二抗室温孵育30分钟。DAB染色。最后,用苏木精对所有切片进行反染,脱水,遮盖。图像是由莱卡DM4000B显微镜(莱卡,Wetzlar,德国)拍摄的。染色强度分级为:0 =无,1 =弱,2 =中,3 =强染色。染色阳性细胞百分率分级为:0为未染色阳性细胞,1为25%染色阳性细胞,2为> 25%及< 50%,> 50%,3为50%。 The immunoreactive score was calculated using the following equation: immunoreactive score = staining intensity multiplied percentage of positive cells.

西方墨点法

Western blot分析如前所述[14]。简单地说,从放射免疫沉淀缓冲液中裂解的细胞中提取蛋白质,在12,000×g下,4℃下离心15分钟。用bicinchoninic acid assay (Thermo Fisher Scientific, Rockford, USA)对上清蛋白进行定量。匀浆蛋白用10% sds -聚丙烯酰胺凝胶分离,转移到聚偏二氟乙烯膜上(Millipore, Billerica, MA, USA)。用5%脱脂牛奶封闭膜,洗净,然后用以下一抗进行检测:β-actin(1:50 000稀释),integrin β3(1:10 000稀释),N-cadherin(1:2000稀释),MMP-2(1:10 000稀释),E-cadherin(15000稀释),Talin-1(1500稀释)(均来自美国芝加哥Proteintech)。洗净后,用山葵过氧化酶偶联山羊抗小鼠二抗室温孵育80 min。频带强度用Quantity One软件量化。β-肌动蛋白作为负载控制。

定量实时聚合酶链反应(QRT-PCR)

QRT-PCR如前所述进行[13]。使用Trizol Reagent(Life Technologies,USA)提取总RNA。根据制造商的协议使用上标III抄本(USI,CA)进行逆转录。使用7500个实时PCR系统(Applied Biosystems Inc.,Uster City,Ca,USA)进行反应。瞳孔-1和β-肌动蛋白的引物序列列于补充表中1。Talin-1基因的相对表达量采用2Ct方法。

细胞分离与培养

子宫内膜异位症培养妇女的子宫内膜原位样本的子宫内膜异位症基质细胞(ESCs)如前所述处理[14,15]。简而言之,样品是在无菌条件下采集的,洗净后在冰上转移到实验室。分离后,用标准的胰蛋白酶法通过ESCs,置于培养皿中,再悬于无酚红的杜氏改良鹰培养基(DMEM;Gibco;Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)补充10%胎牛血清(胎牛血清;西格玛-奥尔德里奇,圣路易斯,密苏里州,美国)在37°C和5% CO的湿化气氛中2。原发性ESCs用抗波形蛋白(Abcam, Cambridge, MA, USA)免疫染色检测,波形蛋白是基质细胞的特异性标记物。我们的研究只包括纯度大于96%的培养物。

转染实验

通过转染小干扰RNA (small interfering RNA, siRNA)进行RNA干扰。在GenePharma(长沙,中国)公司合成了三种不同的靶向Talin-1的siRNA和阴性对照siRNA。顺序如补充表所示1。一个量of105在转染前一天在六孔板上播种了Esc。根据制造商的协议,使用Lipofectamine 2000(Invitrogen,Carlsbad,CA)进行对照siRNA或siRNA对托林-1的转染。24小时后,收获细胞以用于蛋白质印迹,以确认基因沉默。在48小时后收获细胞,用于其他测定。

细胞增殖实验

采用细胞计数试剂盒(CCK)-8法检测细胞增殖。sirna转染后,将ESCs以1 × 10的密度接种于96孔板中4每孔100μl培养基中的细胞。在0,24,36和48小时的培养时间之后,加入20μLCCK-8(Dojindo,Kyushu,日本)的培养4小时。分光光度读板(Thermo Fisher Scientific,Inc.,MA,USA)用于读取450nm的吸光度。该实验用三份孔进行,并且独立地重复至少三次。

流式细胞术检测细胞凋亡

用sirna转染48小时后,根据制造商的协议,用异硫氰酸酯-annexin V/PI凋亡检测试剂盒(KeyGEN BioTECH,中国南京)检测凋亡细胞死亡。细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤两次,然后以1 × 10的浓度重悬于结合缓冲液中5细胞/毫升。用膜联蛋白V-APC和碘化丙啶对细胞进行染色,流式细胞仪检测。用膜联蛋白V标记的细胞被认为是凋亡细胞,并用碘化丙啶检测死亡细胞。使用流式细胞仪对荧光激活的细胞进行定量。凋亡率为两个象限内annexin v阳性/碘化丙啶阴性细胞和annexin v阳性/碘化丙啶阳性细胞占细胞总数的比例。

附着力试验

采用cck -8黏附实验测定体外培养ESCs的黏附能力。采用96孔板进行实验。每孔加入50 μL无血清培养基(1:8稀释)。转染48 h后,1 × 104每孔培养100 μL细胞。孵育30 min后,冲洗掉非贴壁细胞,加入10 μL CCK-8(日本九州岛东京都)再孵育4 h。用分光光板阅读器在450 nm处读取吸光度。以OD值表征黏附细胞数量。

愈合试验

通过创面愈合实验来评估细胞的迁移能力。简单地说,将转染了Talin-1 siRNA的细胞以90%的融合度接种到六孔培养板中。使用标准的1000 μL塑料吸管头在单层细胞上造成伤口。用PBS洗涤细胞,清除细胞碎片。每孔分别于创面后0、24、48 h拍照。使用Image-Pro Plu软件计算伤口宽度。迁移速率按[细胞游离面积(0小时)-细胞游离面积(24小时或48小时)]/细胞游离面积(0小时)计算。

Transwell入侵检测

采用Transwell侵袭实验检测体外细胞的侵袭能力。入侵实验中,先用60 μL matrigel (1:2 matrigel和DMEM,不含酚红)包被上室,37℃孵育1 h。ESCs (105将细胞/孔)涂覆到上腔室中,下腔室填充有酚红DMEM加10%FBS。孵育72小时后,除去上室中的细胞,用4%多聚甲醛固定,用4%多聚甲醛固定,用PBS洗涤两次,用0.5%苏木精染色5分钟,并在三个代表领域光学显微镜(奥林巴斯)。分光光度尺寸读卡器用于在550nm处读取吸光度。实验一式三份进行。

统计分析

所有的统计分析都使用SPSS软件version 22.0 (SPSS, Inc.,芝加哥,美国)进行。所有数据以均数±标准差表示。采用单因素方差分析分析多组间差异。P< 0.05为有统计学意义。

结果

Talin-1蛋白在子宫内膜异位症中的表达增加

26例子宫内膜异位症患者(平均年龄36.65±6.99岁)的异位和正位子宫内膜组织,其中AFS III期15例,IV期11例。对照子宫内膜取自15例无子宫内膜异位症妇女(平均年龄35.53±5.40岁)。

组织免疫组化染色显示Talin-1存在于上皮细胞和基质细胞中,染色主要是细胞质(图。1a).与正常子宫内膜(2.73±0.80)相比,卵巢子宫内膜异位症患者正位和异位子宫内膜(3.35±0.69)和异位子宫内膜(6.73±2.01)中Talin-1蛋白表达明显增加(P= 0.014;P分别为< 0.001)。异位子宫内膜中Talin-1蛋白水平较正常子宫内膜明显升高(P< 0.001)(图1b)。

图1
图1

Talin-1在人子宫内膜异位症组织中表达上调。一个不同组织的代表性图像显示Talin-1免疫组化染色。正位和异位EM图像均来自同一患者。原来的放大率是100倍。b不同组织中talin1蛋白表达的免疫染色评分分析。c人子宫内膜异位症组织talin1 mRNA表达的QRT-PCR分析。*P< 0.05

Talin-1 mRNA在子宫内膜异位症中的表达增加

与对照组(0.014±0.005)相比,患者异位子宫内膜(0.037±0.014)和真位子宫内膜(0.018±0.005)组织中Talin-1 mRNA水平显著升高(P< 0.001和P= 0.013。1c).当对子宫内膜异位症女性的正位和异位子宫内膜组织匹配样本进行检测时,Talin-1在异位子宫内膜中的表达显著增加(P< 0.001)。

沉默Talin-1对ESCs的增殖和凋亡无影响

由于Talin-1在人子宫内膜异位症组织中表达上调,我们通过下调其在ESCs中的表达来研究其功能作用。用3条靶向Talin-1的siRNA序列转染ESCs。Western blot分析显示,与阴性对照(NC)组和空白对照(BC)组相比,si-Talin-1组的Talin-1蛋白表达显著降低(图1)。2a).根据Western blot分析结果,选择第一个siRNA (siRNA1)进行进一步研究。

图2
figure2

塔林-1对ESCs增殖、凋亡及粘附能力的影响。一个用三种短干扰RNA (siRNA)或阴性对照(NC)转染后,western blotting检测Talin-1的下调。选择第一个siRNA (siRNA1)进行进一步研究。BC,空白对照,没有siRNA。b敲除Talin-1对ESCs增殖无影响。cTalin-1的敲低对ESC的凋亡没有影响。d下调Talin-1的表达可以抑制ESCs的粘附。*P< 0.05

为了检测Talin-1对ESCs增殖和凋亡的影响,将sirna -1或si-NC转染细胞48 h,然后进行CCK-8和流式细胞术检测。CCK-8检测显示,与NC组和BC组相比,沉默Talin-1对ESCs增殖没有影响(图。2b).流式细胞术显示,与对照组相比,Talin-1的下调并没有促进ESCs的凋亡(图。2c)。

Talin-1敲低抑制了ESC的粘附

在体外检查瞳孔-1敲低对ESC的粘附能力的影响。在粘合测定中,玷污-1的下调有效地抑制了ESC的粘附力(图。2d)与对照细胞比较。

下调Talin-1抑制ESCs的迁移和侵袭

为研究Talin-1下调对ESC迁移的影响,进行了创面愈合实验。如图所示。3.,瞳孔-1的沉默导致ESC迁移能力的显着降低,与NC组和BC组相比。

图3
图3

下调Talin-1抑制ESCs的迁移一个在伤口愈合试验中评估转染siRNA1的ESCs的迁移。BC,空白对照,没有siRNA。数控、消极控制。放大,400×。b创面愈合定量结果(均数±标准差)。*P< 0.05

敲除Talin-1抑制了ESCs的侵袭

利用siRNA技术分析了Talin-1基因下调与细胞侵袭的关系。结果显示,在siRNA1组中,通过Matrigel-precoated transwell filters入侵的ESCs数量显著减少(图。4)。与BC组相比,阴性对照siRNA对ESCs的侵袭能力没有明显的干扰。

图4
装具

下调Talin-1抑制了ESCs的侵袭。一个transwell侵袭试验检测转染siRNA1的ESCs的侵袭性。BC,空白对照,没有siRNA。数控、消极控制。放大,400×。btranswell侵袭试验定量结果(均数±标准差)。*P< 0.05

Talin-1对ESCS相关分子表达的影响

Western blot检测siRNA1转染48 h后,Talin-1对粘附相关分子整合素β3、迁移相关分子N-cadherin和E-cadherin以及侵袭相关分子MMP-2表达的影响。结果显示,与BC组和NC组相比,下调Talin-1明显降低了ESCs中整合素β3、N-cadherin和MMP-2的表达,而E-cadherin的表达升高(图1)。5)。

图5
figure5

下调塔林-1对相关分子表达的影响。一个具有代表性的western blot分析,数值归一化为β-actin。bTalin-1下调相关分子表达的定量结果。结果显示,与BC组和NC组相比,下调Talin-1明显降低ESCs整合素β3、N-cadherin、MMP-2的表达,而E-cadherin的表达升高。*P< 0.05

讨论

据我们所知,本研究是首次报道Talin-1在子宫内膜异位症中的表达及其可能的发病机制。与对照组子宫内膜组织相比,我们发现Talin-1的mRNA和蛋白在子宫内膜异位症患者的异位和正位子宫内膜组织中均高表达。结果表明,Talin-1表达下调后粘附、迁移、侵袭能力下降,证实Talin-1参与了子宫内膜异位症的病理过程。敲低Talin-1影响粘附相关分子整合素β3、迁移相关分子E-cadherin和N-cadherin以及侵袭相关分子MMP-2的表达。目前的研究结果为Talin-1在子宫内膜异位症中的作用提供了新的见解。

Talin-1是一种黏附灶蛋白,可与多种黏附分子结合,是细胞外基质黏附的重要介质[16,17]。Talin-1的n端头结构域与整合素β亚基细胞质结构域结合,导致整合素激活并刺激整合素与ECM结合[18,19]。此外,Talin-1可以通过抑制E-cadherin的表达而独立于整合素的作用,E-cadherin是一种细胞-细胞粘附分子[20.]。越来越多的证据表明Talin-1在各种恶性肿瘤如结直肠癌中表达失调[21.]肝细胞癌[22.],前列腺癌[16],口腔鳞状细胞癌[23.]。子宫内膜异位症虽为良性疾病,但表现出许多癌样特征,如增殖、抗凋亡、细胞迁移等。Talin-1是否与子宫内膜异位症的病理生理学有关尚不清楚。在本研究中,我们发现与对照组相比,Talin-1在子宫内膜异位症正位和异位子宫内膜组织中的mRNA和蛋白表达均显著上调,提示Talin-1可能与子宫内膜异位症的发生和进展有关。但值得注意的是,Talin-1在子宫内膜异位症患者异位子宫内膜组织中的表达升高高于在正位子宫内膜中的表达升高。具体原因尚不清楚,可能与异位子宫内膜基质细胞较强的粘附行为有关[24.]。

然而,Talin-1在子宫内膜异位症中的作用尚不清楚。一些研究表明子宫内膜异位细胞具有侵袭性。Talin-1被认为是一种致癌基因,它介导细胞粘附、增殖、肿瘤发生和转移。Talin-1过表达通过激活ecm -整合素介导的信号通路和促进anoikis抵抗,显著增强了人前列腺癌细胞的迁移和侵袭潜能[16]。Talin-1也能显著促进肝癌细胞的增殖和转移。整合素信号在细胞侵袭和迁移过程中起着至关重要的作用,这不仅是通过将细胞与基质物理捆绑,还可以通过发送和接收分子信号[25.]。基于上述发现,倒下的高表达可以与在异位位点的子宫内膜组织粘附和迁移相关以形成内腔病变的病变。在目前的研究中,我们发现倒下的下调-1可以抑制子宫内膜基质细胞的粘附性,迁移和侵袭。

Talin-1调节整合素和局灶性粘附信号。最近的一项研究表明,Talin-1在前列腺癌细胞整合素活化、细胞粘附、迁移、侵袭、anoikis以及促进前列腺癌骨转移等方面发挥重要作用[12]。在子宫内膜异位症的初期,将逆行子宫内膜组织附着于盆腔间皮是一个关键步骤[26.]。一些整合素,包括αv, β3, β4和β1,已被报道介导子宫内膜细胞粘附到间皮[27.,28.]。这些整合素的表达受到不同分子的紧密调控。本研究结果表明,敲除Talin-1影响了整合素β3的表达,提示Talin-1可通过调控整合素β3促进粘附和迁移。

子宫内膜异位症的发病机制也需要ECM的破坏。MMPs参与子宫内膜异位症的发展已被证实。MMP-2是MMP家族蛋白的成员之一,在子宫内膜异位症的形成中起着重要作用。它可以降解ECM,增加子宫内膜异位症的活性,并介导子宫内膜异位症细胞的迁移和侵袭[29.,30.]。本研究表明,MMP-2的表达与Talin-1呈正相关,提示Talin-1可能通过调控MMP-2的表达参与侵袭过程。但是,基本的机制仍有待澄清。

本研究有几个局限性,包括没有子宫内膜异位症的女性缺乏平行的ESCs, ESCs中缺乏确定的Talin-1生理水平,缺乏异位ESCs实验,以及sirna可能产生脱靶效应。我们计划进行进一步的研究,以确定Talin-1蛋白的哪些部分对所观察到的效应负责。我们还想知道Talin-1的下游是什么以及它与整合素的关系。在进一步的研究中,我们将同时纳入非子宫内膜异位症女性的体外受精干细胞和子宫内膜异位症患者的异位体外受精干细胞,以巩固我们的研究结果。

结论

我们发现Talin-1在子宫内膜异位症女性中的表达升高。敲除Talin-1可降低卵巢子宫内膜瘤患者子宫内膜异位基质细胞的粘附、迁移和侵袭能力。这些作用是通过调节MMP-2和整合素β3介导的。我们的发现可以为Talin-1在子宫内膜异位症发生和进展中的可能作用提供见解。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得。

缩写

ESCs:

子宫内膜中间细胞

ECM:

细胞外基质

存在:

实时定量聚合酶链反应

核:

小干扰RNA

PBS:

磷酸缓冲盐

CCK:

细胞计数套件

NC:

消极的控制

公元前:

空白的控制

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致谢

不适用。

披露声明

作者报告不存在利益冲突。

资金

基金资助:国家自然科学基金资助项目(81801422);中南大学湘雅三医院湘雅新人才计划资助项目(81801422);JY201706)。

作者信息

从属关系

贡献

XT为细胞实验和数据收集做出了贡献。QL有助于组织样本的收集。LJL对数据收集和数据分析做出了贡献。JFJ对项目设计、数据分析和手稿写作都有贡献。所有作者都阅读并批准了最终的手稿。

相应的作者

对应到剑法江

伦理宣言

参与的伦理批准和同意

本研究经中南大学湘雅三医院伦理委员会和制度审查委员会批准(no . 2020530)。所有受试者均获得书面知情同意。

同意出版

不适用。

相互竞争的利益

作者报告不存在利益冲突。

额外的信息

出版商的注意

新利国际娱乐施普林格自然对已出版地图和机构附属机构的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1:补充表1。

以Talin-1为靶标的Talin-1和siRNA序列。

权利和权限

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唐旭,李强,李磊。et al。Talin-1在子宫内膜异位症中的表达及其可能的发病机制。天线转换开关性杂志19日,42(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00725-0

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关键字

  • 子宫内膜异位
  • Talin-1
  • 粘附
  • 迁移
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