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环孢素A对不明原因转移失败患者临床妊娠结局的影响:一项回顾性队列研究

摘要

背景

辅助生殖技术(ART)的快速发展导致其在目标夫18luck安卓客户端妇中的受欢迎程度激增。然而,对于ART所带来的一个共同问题即转移失败的分子机制和有效的解决方法仍然缺乏阐明。环孢素A (cyclosporin A, CsA)是一种典型的免疫抑制剂,广泛应用于器官移植后排斥反应的治疗,在复发性妊娠失败(RPL)患者中具有新的治疗潜力,未来可能会激发一些新的移植失败治疗方法。为了进一步探讨CsA的临床效果,本研究探讨应用CsA是否能改善冷冻胚胎移植(FET)周期中有不明原因移植失败病史的患者的临床妊娠结局。

方法

回顾性队列调查数据(178例患者的178个冷冻胚胎移植周期),采用二元logistic回归分析CsA治疗与临床妊娠结局的关系;比值比(or)和95%置信区间(CIs)被计算为相关性的测量。植入率是主要的预后指标。

结果

精细调整或没有区别(95% CI)的植入率[1.251(0.739 - -2.120)],临床怀孕率[1.634(0.772 - -3.458)],化学怀孕率[1.402(0.285 - -6.909)],实得率[0.872(0.423 - -1.798)],宝宝多胞胎率[0.840(0.197 - -3.590)],早产[1.668 (0.377 - -7.373)],csa处理组与对照组的出生体重[1.834(0.533-6.307)]或性别比[0.956(0.339-2.698)]异常。本研究未观察到出生缺陷。

结论

虽然CsA不影响婴儿特征,但它对FET周期中有不明原因转移失败病史的患者的临床妊娠结局没有有益影响。

背景

尽管辅助生殖18luck安卓客户端技术(ART)极大地改善了人类不孕症的预后,但它也提出了一些新的挑战,如移植失败,这是常见的。虽然有研究表明,包括一些健康的生活习惯在内的各种因素与胚胎植入的成功有关,但人们逐渐认识到,健康的囊胚和接受子宫内膜之间的完美同步是胚胎植入成功的主要因素[123.4.5.6.7.8.]。然而,由于对囊胚与子宫内膜之间相互影响的详细分子机制缺乏了解,临床实践中对转移失败的有效治疗方法仍然缺乏。

环孢素A (CsA)通过对多种免疫细胞的广泛生物学影响诱导免疫耐受。它是一种典型的免疫抑制剂,广泛用于治疗器官移植后的排斥反应和一些自身免疫性疾病[9.10111213141516171819]。此外,由于CsA对细胞凋亡和增殖的调节作用,CsA也被用作其他疾病的潜在治疗措施,如神经损伤、肝衰竭、心肌梗死和先天性肌营养不良[20.21222324]。总的来说,CsA对人体的影响比研究人员所知的要复杂和全面得多。

成功植入和正常妊娠依赖于胎源性滋养细胞和各种母源性细胞的完美合作。这种合作建立了一个独特的免疫微环境,支持胎儿发育直到分娩。胚胎和子宫内膜之间的不同步,如由免疫紊乱(母胎界面免疫活性细胞的过度激活)和/或滋养层细胞的功能障碍引起的不同步,与一些妊娠相关的并发症密切相关,包括复发性植入失败、流产、子痫前期、胎儿生长受限等[125262728]。我们之前在体外研究证实CsA对人类早期滋养细胞功能有良好的调节作用。另一项动物研究表明,CsA对容易流产的交配中母胎免疫耐受和妊娠结局的改善有有益影响[2930.31]。这些结果表明CSA的新治疗潜力作为滋养化功能增强剂和同时免疫微环境调节剂[2930.31,这可能会为处理传输失败提供一些启示。然而,CsA是否能提高移植失败患者的胚胎植入率尚不清楚。

因此,本研究回顾性分析了有不明原因移植失败病史的患者的临床妊娠结局,这些患者分为传统黄体支持治疗组和CsA黄体支持治疗组。希望本研究能更好地评价CsA的临床应用价值,为转移失败的治疗提供指导和新思路。

方法

病人

2017年2月至2019年12月,我们在中国北京朝阳医院人类生殖医学中心招募了178名至少有一次转移失败的女性,她们接受了冷冻胚胎移植(FET)周期(n = 58)或不接受CsA (n = 120)治疗。然后进行回顾性队列研究来分析FET周期患者的临床妊娠结局。本回顾性研究经北京朝阳医院人体研究伦理委员会批准;所有患者都同意提供他们的治疗信息。

纳入标准是:接受常规的患者在体外受精(IVF)或胞质内精子注射(ICSI),并接受≥1个移植周期,每个周期至少移植1个高质量胚胎,但尚未成功妊娠。排除标准包括:(1)子宫因素:子宫畸形、子宫肌瘤切除术后黏膜下肌瘤、子宫内粘连等影响子宫内膜的因素;(2)胚胎因素:胚胎质量差(评分低于3级);(3)抢救性ICSI或提取睾丸附睾精子的患者;(4)盆腔子宫内膜异位症、卵巢子宫内膜囊肿或子宫腺肌症等;(5)其他系统性因素,包括抗磷脂综合征(APS)、血栓前状态(PTS)、自身免疫性疾病(AID)。

冷冻-解冻胚胎移植程序

根据我们先前描述的方案,子宫内膜制备方法包括自然周期和人工周期[32]。黄体酮(浙江仙江制药。有限公司,杭州,中国)在肌肉内注射80毫克,以在子宫内膜厚度超过7毫米(mm)时转化子宫内膜。孕酮载体持续到血清人绒毛膜促性腺激素(HCG)检查的当天。

升温过程是按照生产说明书(KITAZATO)进行的。简单地说,将冷冻载体直接插入预热的温融液(37°C)中1 min,然后将加热后的胚胎分别悬浮于稀释液、洗涤液1和洗涤液2中,在室温下分别悬浮3、5和1 min。胚胎一般在孵育2 h后的第3天或第5天移植。

根据我们之前发表的文章,使用伊斯坦布尔共识和加德纳评分系统对胚胎进行分级[32333435]。为了排除妊娠胚胎质量的影响,结果,只在8阶段胚胎转移或至少一个胚胎转移阶段为3天的卵裂阶段和胚胎评分在3 bb天5 - 6在胚泡阶段在本研究招募了。

CsA之外

胚胎植入涉及一系列复杂的生物学过程,CsA在移植失败治疗中的应用尚无明确的指导方针。因此,主治医师根据之前的纳入和排除标准来决定是否使用CsA。此外,患者夫妇在充分了解CsA治疗可能的优缺点后,有权最终决定是否接受CsA治疗。

常规黄体期肌肉注射黄体酮80 mg /天,并保持到血液妊娠试验那天。CsA组除常规抗宫缩治疗外,从胚胎移植(ET)前一日至血孕检当日,均保留CsA(杭州中美华东药业有限公司,中国杭州)早、中、晚口服50mg。HCG阳性(血量≥25iu /mL)患者持续CsA治疗至超声确认临床妊娠当日。

结果测量

在移植后12-14天测量血清ß-HCG。妊娠7-8周子宫超声检查结果为阳性。所有婴儿在分娩时均进行胎龄、性别、出生体重和缺陷评估。由两名专业随访人员收集每对夫妇的妊娠结果[323334]。

记录妊娠结局,包括:植入率(IR) =植入胚胎数/移植胚胎数,临床妊娠率(PR) =临床妊娠患者数/移植患者数,化学妊娠率=化学妊娠患者数/转移患者数;带回家婴儿率=活产周期数/转移周期数。HCG阳性是指HCG检查当天血清HCG≥25 IU/mL。生化妊娠是指HCG阳性,超声检查未见胎囊。临床妊娠是指妊娠7-8周时超声检查宫内有妊娠囊[323334]。

统计分析

数据以均数±标准差(SD)、中位数(四分位范围)(IQR)或%(数/总数)来报道。采用SPSS统计软件进行统计分析20。

包括年龄,体重指数(BMI),基底卵泡刺激激素(FSH)值,不孕症的患者的基线特征,ET循环的数量,子宫内膜厚度,子宫内膜形态,总胚状物的次数和前胚胎转移,将当前循环胚胎转移的数量转移,与描述性分析进行了胚胎的发育阶段。

采用二值logistic回归分析方法探讨CsA治疗对临床妊娠结局的影响,包括妊娠期死亡率、妊娠期死亡率、带回家婴儿率、单胎/多胎率、出生周数、出生体重和性别比。分析中考虑了潜在的混杂因素,如年龄、BMI、ET周期数、ET胚胎数量、子宫内膜厚度和胚胎阶段。ORs和95% ci被计算为相关性的测量。

结果

患者的基线特征

表中总结了CsA组(58个周期)和对照组(120个周期)FET周期患者的一般临床信息1。卵母细胞拾取的患者年龄(岁月)没有统计学差异[32.0(29.0-34.3)与31.5(29.0-35.0),P.= 0。6.9.8.], patients’ age during ET [33.5 (30.0-35.3) vs. 32.0 (30.0–36.0),P.= 0.777],体重指数(BMI,kg/m2)[22.5±3.3 vs 22.8±3.5,P.= 0.596],基础卵泡刺激素(FSH)值(IU/mL) [5.9 (4.3-7.4) vs. 6.0 (5.0-8.0),P.= 0.225],冷冻胚胎总数[6 (4-8)vs. 5 (3-6),P.= 0。138.] and causes of infertility (P.> 0.05)。然而,ET循环次数[2.0 (2.0 - 3.0)vs 2.0 (2.0 - 2.0),P.= 0.027]和移植前胚胎总数[2.0 (2.0 - 2.0)vs. 2.0 (1.0-2.0),P.= 0.006], CsA组明显高于对照组。此外,我们介绍了FET周期中患者胚胎和子宫内膜的情况,包括数量[2.0 (2.0 - 3.0)vs. 2.0 (2.0 - 2.0),P.= 0.230]和胚胎发育阶段(P.子宫内膜厚度(mm) [9.0 (8.0-10.3) vs. 9.0 (8.0-10.5),P.= 0.632]和子宫内膜形态(P.> 0.05)。两组间无明显差异。

表1患者基线特征

CsA对临床结果的影响

患者的临床结果包括在表格中2;无花果。1。在对照组中植入CSA组的107个转移胚胎中的总共50分。CSA对植入率没有影响[46.7%与39.2%,P.= 0.404]校正了母亲年龄、BMI、ET周期数、移植胚胎数、子宫内膜厚度和胚胎期[微调OR 1.251, 95% CI 0.739-2.120]。CsA组临床妊娠率较高,但两组间无显著性差异[63.8% vs. 47.5%,P.= 0。199.那fine adjusted OR 1.634, 95 % CI 0.772–3.458]. A similar result was also observed in the biochemical pregnancy rate [5.2 % vs. 5.8 %,P.= 0.678,微调OR 1.402, 95% CI 0.285-6.909]。

表2 CsA与常规治疗的临床结果
图1
图1

CsA治疗与常规治疗的临床结果

CsA对出生和婴儿特征的影响

成功妊娠周期的出生和婴儿特征(表2),婴儿回家率[44.8% vs. 38.3%,P.= 0.711] CsA组不高于对照组[微调OR 0.872, 95% CI 0.423-1.798]。两组在单胎率[80.8% vs. 71.7%]和多胎率[19.2% vs. 28.3%, p = 0.815,微调OR 0.840, 95% CI 0.197-3.590]方面相似。出生胎龄差异无统计学意义[正常分娩率:73.1% vs. 80.4%;早产率:19.2% vs. 19.6%,P.= 0.500,微调OR 1.668, 95% CI 0.377-7.373],出生体重[正常体重:72.4% vs. 74.6;异常体重:27.6% vs. 25.4%,P.= 0.336,微调OR 1.834, 95% CI 0.533-6.307]或婴儿性别[女性:41.4% vs. 45.8%;男性:58.6% vs. 54.2%,P.= 0.932,校正后OR 0.956, 95% CI 0.339-2.698]。本研究未观察到出生缺陷。

多变量逻辑回归分析

二元逻辑回归模型用于分析胚胎植入和临床妊娠结果。单变量逻辑回归用于识别与结果和现有混淆相关的变量。而且,具有单变量的变量P.值≤0.10,且存在已知和潜在的混杂因素(表3.)纳入多变量二元logistic回归模型。CsA并不是胚胎植入的独立预测因子[微调OR 1.251, 95% CI 0.739-2.120;P.= 0。404.] or clinical pregnancy [fine adjusted OR 1.634, 95% CI 0.772–3.458;P.= 0.199]在调整了母亲年龄、BMI、ET周期数、移植胚胎数、子宫内膜厚度和胚胎期后。

表3没有CSA患者的多变量二元逻辑回归分析协会

讨论

母体对半同种异体胚胎的免疫耐受是正常妊娠的先决条件,而母体-胎儿免疫相互作用的不平衡已被证实是妊娠相关疾病的一个重要原因[123.4.5.6.36]。因此,CsA,一种典型的免疫抑制剂,已被引入治疗某些类型的妊娠失败[5.]。然而,CsA治疗转移失败的适应症、有效性和安全性仍不清楚。

由于这是一项回顾性队列研究,我们使用二元logistic回归来探讨CsA治疗与妊娠结局之间的关系。结果发现,应用CsA并没有显著改善植入效果[46.7% vs. 39.2%,P.= 0。或临床妊娠率[63.8% vs. 47.5%,P.= 0.199]。患者取卵年龄和ET而不是CsA是两个真正独立的预测着床率和临床妊娠率的因素。这些结果表明CsA对有不明原因移植失败病史的患者的胚胎植入没有好处。

这一结论与其他研究和我们之前的发现不同[30.37]。我们前期的动物研究显示CsA在高CD80/CD86 mRNA水平的流产易发小鼠中改善滋养细胞生物学功能和诱导母胎耐受性的积极作用[30.]。Azizi等。[37在一项对76例Th1/Th2比值升高的RPL患者的研究中,CsA改善了妊娠结局。在这些研究中,观察到CsA对复发性妊娠丢失和母体免疫系统过度激活患者妊娠结局的有益影响。因此,在这类研究中CsA的促孕作用可能归因于免疫抑制作用,保护胚胎免受母体免疫系统的攻击。然而,影响胚胎着床的因素比较复杂,有些尚不清楚。本研究纳入患者无明显免疫相关疾病,归类为不明原因转移失败。因此,我们推测CsA在不同类型的转移失败中可能有不同的效果,并且可能只对某些类型的患者有效。此外,一项研究表明,FET的植入率相似,第一次、第二次和第三次移植之间没有显著变化,这表明真正的复发性植入失败(RIF)是罕见的[38];因此,我们不能完全排除CsA组和对照组之间缺乏效果差异的可能,因为有过一次移植失败的患者可能没有任何潜在的无法解释的植入问题。由于我们招募了至少接受过一次高质量胚胎移植但未能怀孕的患者,我们的研究没有提供CsA在真正RIF人群中可能的益处。

至于胚胎质量对妊娠结局的影响,我们在本研究中只招募了那些使用晚期胚胎进行ET的患者。但是,由于我们的研究条件有限,我们没有对这些移植胚胎进行侵入性染色体筛查,如果进行筛查,可能会减少胚胎染色体异常导致的移植失败和流产的数量。目前尚不清楚两组胚胎的染色体是否有任何差异。此外,虽然CsA并没有改善高质量ET患者的临床结局,因为它能够促进滋养细胞功能[2931],是否有利于发育能力相对较低的低质量胚胎的植入,尚需进一步研究。

其他需要注意的问题是CsA的副作用和毒性。幸运的是,随着CsA在器官移植患者中的长期应用,人们已经开始关注这种药物的发育毒性和致畸性[183940]。国家移植妊娠登记处(NTPR)报告说,在女性受助人中,在其新生的新生或不明显增加的小胎龄新出生的新出生的情况下没有具体的畸形模式。因此,NTPR表明,如果存在稳定的接枝函数,则可能需要额外的成功妊娠[40]。本研究还分析了新生儿和婴儿的一些特点,以探讨CsA的安全性。我们观察到CsA组和对照组在出生体重、性别比例或早产方面没有差异。本研究未观察到出生缺陷。移植失败患者的CsA治疗时间明显短于器官移植患者。因此,在接受ET治疗的患者中短期应用CsA可能是安全的。老鼠胚胎实验[39),当CsA浓度达到10µg/mL时,对胚胎生长具有毒性作用。因此,建议我们在接受ART的女性中谨慎选择CsA的剂量。虽然在新生儿中未发现明显的副作用,但后代健康是一个严重的问题,在临床实践中使用CsA的潜在好处和危害还需要很长时间来评估。

本回顾性研究的固有局限性包括患者选择治疗的不可避免性和样本量小,这可能导致选择偏倚。虽然我们已经制定了严格的纳入和排除标准来筛选可能干扰我们结果的因素,但我们建议应该进行充分有力的对后代进行长期随访的多中心随机临床试验,以获得关于CsA在ART患者中的应用的更准确的信息。

结论

我们的研究表明CsA对有不明原因转移失败病史的患者的临床妊娠结局没有有利影响。CsA虽然不影响婴儿特征,但其在辅助妊娠治疗中的临床应用需要慎重考虑。

数据和材料的可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从通讯作者处获得。

缩写

艺术:

18luck安卓客户端辅助生殖治疗。

CSA:

环孢菌素A。

场效应晶体管:

冷冻胚胎转移。

试管婴儿:

体外受精。

ICSI:

introcytoplasmic精子注射。

体重指数:

身体质量指数。

FSH:

促卵泡激素。

促:

人绒毛膜促性腺激素。

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下载参考

确认

作者感谢Zhen Yu博士在统计分析和雷福和Yaqin Zou的统计分析中的收集时,请致敬。

资金

北京市自然科学基金项目(no . 7202052);北京市医院临床医学发展专项资金支持项目(no . XMLX201825);国家自然科学基金项目(no . 81471511);《朝阳医院新星人才培养计划》(致WHZ CYXX-2017-19)和《朝阳医院名医人才培养计划》(致YL CYMY-2017-21)。

作者信息

从属关系

作者

贡献

WHZ和YL构思并设计了实验。DNQ根据患者的身体状况选择卵巢刺激,并记录所有基本信息。XMT对数据进行分析并撰写稿件。LD帮助收集数据。作者阅读并批准了最终稿件。

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道德声明

伦理批准和同意参与

经北京朝阳医院医学伦理委员会批准。所有程序都按照机构和国家研究委员会制定的伦理标准进行。所有参与者都提供了参与研究的书面同意。

同意出版物

不适用。

利益争夺

作者声明没有相互竞争的利益。

额外的信息

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曲东,田晓,丁磊。et al。环孢素A对不明原因转移失败患者临床妊娠结局的影响:一项回顾性队列研究天线转换开关性杂志19日,44(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00728-x

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关键字

  • 传输失败
  • 环孢霉素的
  • 临床妊娠
  • 产科的结果
  • 围产期结果
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