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在母亲和后代早期怀孕期间无意中暴露于促性腺激素释放激素激动剂的显着长期并发症:回顾性分析

抽象的

背景

在体外施肥(IVF)期间,肝脏释放激素激素激动剂(GnRH-A)常用于垂体抑制(IVF)。没有可透视暴露于GnRH-A的自发妊娠的风险。然而,关于受影响妇女的妊娠并发症和再妊娠期结果以及GNRH-A-Uposated儿童的神经发育结果几乎是众所周知的。

方法

回顾性分析了过去17年中114名在妊娠早期接受GnRH-a时自然受孕的妇女,以确定自然受孕后的产科和再妊娠结局。评估gnrh -a暴露的儿童,以确定他们的新生儿特征和长期神经发育结果。将结果与年龄匹配的相关对照组进行比较。

结果

六十五名女性有66名活产。Neunatal Health结果和母体并发症的发生率在GNRH-A曝光和对照组中类似。3岁的GNRH-A暴露的儿童2-8岁,可用于调查神经发作。除了一个自闭症谱系障碍的情况外,全规模的智能商量得分在正常范围内,类似于对照组。随后,大多数母亲都有成功的怀孕和大约三分之一的女性,随后能够再次怀孕。IVF被推荐用于经历异位妊娠的女性再次妊娠。

结论

怀孕早期暴露于GNRH-A可能是安全的。应考虑到先前GNRH-A暴露的自发性妊娠的结果,对再生妊娠的生殖处理建议。

背景

促性腺激素释放激素激动剂(Gonadotropin-releasing hormone agonist, GnRH-a)在体外受精(IVF)周期中常作为下丘脑调控因子用于控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation, COS) [1]。GnRH类似物的特征在于在GNRH的六个位置取代甘氨酸的D-氨基酸。这种结构改性增加了对GnRH受体的亲和力,并增强了其对蛋白水解降解的抗性[2]。作为COS的主流制度之一[1,3.,4[GnRH-A长的协议降低了COS的消除率,这通常是由过早的叶纹和自发排卵引起的[5],增加了回收的卵母细胞数量和临床妊娠率[6,7]。然而,在概念周期的缺失阶段施用的GNRH-A中,存在无可置动的妊娠风险[8]。

若干研究报告说,在COS中没有意外接触GNRH-A的自发妊娠没有显着异常的结果。9,10.,11.,12.,13.,14.,15.]。此外,一些不育的患者可以随着GNRH-A的给药反复怀孕[16.,17.,18.,19.]。这些观察似乎表明,这些意外怀孕的发生不仅是巧合,而且GnRH-a可能在促进生育方面发挥积极作用。这一假设得到了GnRH下丘脑外活动的有力支持,该活动在多个水平上参与生殖过程。GnRH已被证明在促进哺乳动物囊胚的发育中发挥关键作用[20.,21.,22.],刺激胚胎滋养细胞入侵[23.,24.],诱导人绒毛膜促性腺激素(HCG)的胎盘分泌[25.,26.,27.],并调节子宫内膜对胚胎的接受能力[28.,29.]。这些优势的积累证据导致了一些IVF循环中的GnRH-A采用,以促进胚胎植入,有时呈阳性结果[30.,31.,32.]。

虽然大多数具有GNRH-A-of暴露的妊娠的个体可以生育健康的后代,但这种群组中流产和畸形的发生率并没有显着与一般人群的显着不同[18.]大多数后续研究仅基于婴儿的早期后期检查。评估这些受影响儿童的长期神经系统结果的报告非常罕见[19.,33.]。因此,长期后续调查对于阐明该GNRH类似物对发球的潜在影响至关重要。

目前的研究回顾性地分析了在过去17岁期间经历过GNRH-A管理的大型妇女的母体并发症和新生儿健康结果,并评估了他们后代的长期神经发作的结果。此外,我们调查了这些女性的再生成果。这种长期后续调查将深入了解GNRH-A在妊娠早期的影响,并为该等患者进行生殖治疗的适当咨询提供依据。

方法

研究人群

本研究纳入2003年1月至2019年12月在安徽医科大学第一附属医院生殖医学中心无意中接触GnRH-a的妇女。这些夫妇因输卵管损伤、男性因素、复发性自然流产(RSA)等多种原因不孕而计划进行体外受精。在前一个周期的第21-23天进行垂体脱敏的长期方案,或每日0.1 mg短效GnRH-a(雷曲瑞林,0.1 mg;或单剂量0.9-1.1 mg长效GnRH-a(雷公藤甲素,3.75 mg;Beaufour Ipsen Pharma,法国巴黎)。预先将3.75 mg雷公藤甲素与2ml无菌水混合。随后用1ml无菌注射器抽吸含有0.9-1.1 mg雷公藤甲素的0.48-0.59 ml溶液进行注射。根据患者体重调整长效GnRH-a单次剂量。

在这个下调阶段期间没有建议夫妻使用避孕预防措施,但被告知可能发生无意的妊娠。通过在GnRH-A给药后的第14天的第14天血清β-HCG的常规测定鉴定出意外怀孕。每对夫妇选择继续怀孕怀孕。随后将孕酮随后注射到第10个妊娠周,每天40-60mg的剂量。在最后一次月经发生后的6周后,通过经阴道超声证实临床妊娠。

通过面对面的相互作用,还评估了在怀孕期间接触到GNRH-A的母亲的可用儿童。此外,包括在我们院外的两组年龄匹配的儿童作为对照组。一组载有45名诞生于IVF的45名儿童,另一组由45名儿童组成,自发怀孕后出生。

所有参与者在解释研究内容后签署知情同意书;此外,所有孩子的父母都同意他们的孩子参加研究。该研究方案获得了安徽医科大学伦理委员会的批准。

检索产科特征和再生成果收集的医疗记录

有关母体并发症的信息,例如早产,妊娠期高血压,妊娠期糖尿病,胎盘PREVIA和产后出血,通过女性医院图表进行回顾性分析。我们还审查了后代的新生儿特征,包括交付方式,孕龄,出生体重,体重,APGAR评分和出生缺陷。此外,这些妇女的再妊再审查结果被电话随访精心收集。

影响儿童身体健康和神经发育的调查

所有儿童的一般身体健康都是由同一儿科医生评估的。Wechsler幼儿园和初级情报 - 第4版(WPPSI-IV,中文版)用于调查2 - 8年代所有儿童的神经发育。计算全规模的智能商(FSIQ)得分以表示儿童的智力能力。涉嫌社会或高管运作损害的儿童更接受审查。基于精神障碍 - 第五版的诊断和统计手册的标准,诊断出注意缺陷多动障碍(ADHD)和自闭症谱系障碍(ASDS)。

统计分析

正态分布的计量资料用平均值±标准差来描述,计数资料用频率和百分比来描述。学生的t- 最低用于比较两组之间的手段。Chi-Square测试用于比较两组之间的比例。单向差异分析用于比较三个组中的手段。P-Values≤0.05表示统计上显着差异。使用SPSS(Windows版本16.0,IBM-SPS,芝加哥,IL)进行统计分析。

结果

在概念后不久地接触到GNRH后,临床数据和妊娠结局

在过去的17年里,我们中心用gnrh -一个很长的方案进行的26002次体外受精周期中,146次(0.56%)在使用GnRH-a期间导致了临床妊娠。图中总结了gnrh -(一个较长的协议相关的体外受精周期)的年度数量以及相应的暴露于GnRH-a的自发妊娠病例。S1。114名(78.08%)母亲提供后续调查。初始146夫妇的临床资料,114夫妇随访,32个夫妇丢失在后续行动中S1

114例意外怀孕妇女中,65例(57.02%)生育了66个孩子(包括一对双胞胎)。另外3人(2.63%)在撰写本论文时已怀孕。其余母亲(40.35%)因异位妊娠(15.79%)或自然流产(24.55%)不得不终止妊娠(图1)。1一种)。

图1
图1

关于涉及受试者的病因分类和妊娠结果的观察。一个在可随访的114例gnrh -a相关的自然妊娠中,65例(57.02%)妊娠成功分娩,另有3例(2.63%)妊娠正在进行中。其余46例(40.35%)为宫外孕(15.79%)或自然流产(24.55%)。b114对低生育能力夫妇按病因分类,分别为输卵管损伤47例(41.23%)、精子障碍27例(23.68%)、复发性自然流产(RSA) 14例(12.28%)、多囊卵巢综合征(PCOS) 11例(9.65%)、子宫内膜异位症6例(5.30%)、特发性不育症9例(7.89%)。c基于妊娠结局的分类,单独计算具有不同病因的底部。输卵管损伤案例代表了这些组中的主要成分。此外,异位妊娠的输卵管损伤病例(61.11%)和出生缺陷组(66.67%)的比例高于其他群体

输卵管损伤、男性因素和RSA分别占47(41.23%)、27(23.68%)、14(12.28%),其他因素占26(22.81%)。1b)。根据妊娠结果的患者具有明显疾病的底部的组成。1c.活产组与非活产组在夫妻年龄、不孕症持续时间、体重指数、基础性激素水平、腔卵泡数、精子参数等基础特征方面均无显著性差异(表1)1)。

表1妊娠后不久无意中暴露于GnRH-a的夫妇的临床特征

在无意中接触到GNRH-A后,孕妇的母体并发症

在发育暴露于GNRH-A的自发患有后,给予活生育的65名妇女的早产输送,妊娠高血压和妊娠期糖尿病分别分别为18.46,4.62和4.62%。没有胎盘病毒,provia或产后出血。值得注意的是,这种群组中这些并发症的发病率与自然或遵循IVF的年龄匹配的母亲的发病率相当(表S2)。

暴露于GnRH-a后出生儿童的新生儿特征和长期神经发育结局

在暴露于Gnrh-A后出生的66名儿童的出生体重,身体高度和Apgar得分之类的新生儿健康参数都在正常范围内。此外,除了一个心室间隔缺损(VSD)和一个裂隙唇(CL)的情况外,没有发生其他显着的畸形(表S3.)。VSD在出生后大约6个月自然封闭,CL在2岁的时候进行了外科修复。

66例儿童中,只有31例(46.97%)2 ~ 8岁儿童(5.03±1.80)可进行神经发育调查(表22)。没有任何家庭历史的证据可能与这种队列中的精神障碍有关。只有一个孩子被诊断为ASD。一般认知状态在其他儿童的正常范围内,其平均FSIQ得分为105.77±8.58。

表2在接触到GNRH-A后,31名儿童的新生儿特征和长期神经发育结果

此外,将31名暴露于GnRH-a的儿童的新生儿健康和长期神经发育结果与45名ivf怀孕儿童和45名自然受孕儿童进行了比较。体外受精组的一名儿童被诊断为房间隔缺损。研究组剖宫产率明显低于IVF组(p = 0.037). There were no statistically significant differences between the study group and the two control groups in terms of gestational weeks, birth weight, body height, and Apgar scores. In terms of neurodevelopmental outcomes, two subjects in the IVF group and one in the spontaneous conception group had ADHD features. The average FSIQ score of the study group were comparable to those of the control groups.

62名患有GnRH-A暴露的自发妊娠的妇女的再生结果

62(55.86%)妇女的再妊再孕妇成果,他们在自发流产或异位妊娠后再次再次怀孕或期望再次怀孕。2。根据先前GNRH-A相关的自发性妊娠的结果,将个体细分为三个亚组。对于成功出生的65名妇女,希望有17名(26.15%)有第二个孩子,12名自发怀孕,11名活的孕产病和1个异位妊娠。所有28名患有以前的自发性堕胎的女性再次怀孕,16人成功:八个自然孕育并生下了,而另外八次在IVF之后怀孕,并给予活产(五)或遭受自发流产(三)。剩下的17名(94.44%)患有异位妊娠的妇女选择IVF进行繁殖。最终,其中九个患有生育,两次遭受的自发流产。

图2
图2.

妇女的再妊再孕妇结果具有差异的GNRH-A相关的自发性妊娠。62名患有贪得无际的妇女根据以往的GNRH-A相关的自发性妊娠的结果细分为三个亚组。大多数(70.59%)成功出生的妇女仍然能够自然地设想并成功地分娩。16(57.14%)在意外怀孕期间经历了自发性流产的女性重新怀孕,半自然地和IVF之后的一半,导致13个活产出生和三个自发堕胎。11(64.71%)患有异位妊娠的妇女在IVF后重新怀孕,导致九个活产出生和两种自发堕胎

讨论

我们调查了在IVF治疗过程中施用GnRH-A后自然地自然怀孕的妇女的产科和再忍住结果以及GNRH-A-Upmosed儿童的神经发育结果。超过一半的参与者给了活生生。Neunatal Health结果和GNRH-A曝光组中的母体并发症的发生率与对照组的母亲并发症。除了一个ASD的情况外,后代的全尺度智能商评分在正常范围内,与对照组类似。随后,大多数母亲都有成功的怀孕和大约三分之一的女性,随后能够再次自然地设想。

考虑到GnRH-a是在前一个周期的黄体中期使用以抑制垂体功能,意外暴露于GnRH-a的自然妊娠是不可避免的;病人可能不愿意采取避孕措施在下调期间,甚至可能被一些生殖中心建议在此期间尝试怀孕。尽管GnRH具有多种下丘脑外功能,促进哺乳动物胚胎的发育和植入,但暂时缓解夫妇在垂体下调周期内的不孕症焦虑可能有助于妊娠[34.]。

暴露于GNRH-A的自发性妊娠的阳性预后已经很好地由许多公布的报告证实,占长协议IVF循环的约1%[9,16.]。本报告114例案例代表了涉及暴露于GNRH-A的令人大量的怀孕,并证明了相关后代的长期物理和神经系统结果。我们中心每周期意外怀孕的发生率为0.56%。对于114个可追溯的病例,输卵管损伤和精子紊乱代表了不孕症的主要原因,类似于其他报告[9,14.],表明这些患者中的特异性而不是绝对不孕症。术语术语术语术语术语才能校正由GnRH-A的粗裂解性能引起的可能的肺相缺陷[35.];然而,包括宫外孕和自然流产在内的妊娠失丧率(40.34%)高于既往研究(约25%)[9]。这可能与32例失访有关。我们中心对这些被排除在外的夫妇没有额外的辅助生殖治疗18luck安卓客户端记录,这表明这些意外怀孕的人可能成功地生育了后代。有了这些公认的成功案例,高流产率将降低到更典型的水平。

在这些情况下,总是需要考虑致畸性。在我们对这个大队列围产期特征的回顾性分析中,我们证实了在妊娠早期无意暴露GnRH-a后儿童的健康结局。66名儿童中没有一例发生致命的先天性畸形。两例常见的畸形,包括室间隔缺损和CL,被确定。这些常见的出生缺陷与多种因素有关,如环境因素、遗传缺陷和母亲特征[36.]。室间隔缺损是最常见的先天性心脏缺陷,中国新生儿的发病率约为3/1000 [37.],大多数病例发生在儿童时期[38.]。中国CL的患病率约为1/1000 [39.]。这种常见的畸形通常可以通过整形手术得到有效的修复。澳大利亚的一项大型回顾性研究报告了两种非致死性畸形,双侧腹股沟疝和单侧肾闭锁,其中42名儿童的母亲暴露于GnRH-a [18.]。此外,我们研究组的新生儿出生体重、身高和Apgar评分与IVF组和自然分娩组的新生儿特征相似。虽然这些有利的新生儿健康结果理论上可以通过暴露于GnRH-a的时间(早孕,器官发生前的一段时间)来解释,但需要基于更大队列的进一步调查来阐明早期GnRH-a暴露对胎儿结局的潜在影响。

在提高产妇发病率的风险的各种产科病症中,多次怀孕和先进的孕产妇年龄是普遍认可的因素。这些赋予母亲严重影响的病理变化更高的风险[40,41]。在我们的研究队列中,未观察到任何排序的产科并发症的增加。推测妊娠早期GNRH-A的短期管理诱人可能对母体并发症产生任何影响。然而,研究组的夫妻的年轻时和单身妊娠的患病率可能影响了有利的产科结果。此外,目前研究中的样本量不足以绘制明确的结论。

gnrh -a暴露儿童的长期神经发育数据是稀缺的。拉哈特等人[33.]报告了3-9岁的六岁GNRH-A-O-Updosed儿童的长期神经发育结果。六个身体健康的儿童中有四种被诊断为ADHD,这可能会在早期的评估中错过。这一发现强调了对这些受影响的儿童进行长期后续调查的重要性。我们调查了31名儿童无意中暴露于GNRH-A的儿童的智力和神经系统发展,并且鉴定了一例的ASD。对于其他孩子,一般认知状态在正常范围内,其FSIQ分数与IVF构思和自然构思的儿童类似。Asd,一种以社会通信受损和陈规定型行为为特征的神经系统疾病,发生在约1%的人群中。假设遗传,表观遗传和环境因子与这种疾病相关[42]。有趣的是,我们在对照组中发现了三种ADHD。ADHD是另一个患儿童发病的神经障碍,其患病率为3%[43]。这些观察结果突出了这些常见的神经发育障碍的疾病的复杂性,表明潜在的致​​病性与产科因素,而不是GNRH-A本身。虽然目前的结果进一步重申了以前的提案,即孕前孕期意外的孕曝光可能是安全的[18.],迫切需要一个GnRH-a暴露妊娠的全球中心登记。

由于没有可靠的证据,目前缺乏GNRH-A暴露的妊娠的妇女的再生准则。我们调查了在他们以前意外怀孕后有各种成果的妇女的再忍住结果。渴望再次再忍住的母亲都能够自然地设想并成功地分娩。在意外怀孕期间患有自发堕胎的近一半的人随后给了生育。值得注意的是,这些怀孕的大部分都是自然建立的。在异位妊娠的情况下,夫妻清楚地优选的IVF用于再妊娠,并且通过这种技术始终如一地实现了有利的结果。我们的回顾性分析为受影响夫妻的再妊娠期咨询和生殖处理建议提供了基础。

结论

目前尚无迹象表明在妊娠早期无意接触GnRH-a后会产生不良反应。这样的结果在不同的地理区域是相当一致的。这些一致的观察结果是否证明在GnRH-a相关的垂体下调过程中建议避免避孕或在胚胎移植过程中利用GnRH-a促进体外受精成功尚不完全清楚,需要进一步的具体研究。对于在使用GnRH-a期间怀孕的妇女再次怀孕的生殖治疗建议应考虑到之前意外怀孕的具体结果。

可用性数据和材料

在当前研究期间使用和/或分析的数据集可从合理的请求上从相应的作者获得。

缩写

GnRH-a:

促性腺激素释放激素激动剂

Cos:

控制卵巢刺激

试管婴儿:

在体外受精

促:

人绒毛膜促性腺激素

RSA:

复发性自然流产

FSIQ:

全尺寸智能商

多动症:

儿童注意力缺陷多动症

VSD:

心室隔膜缺陷

CL:

唇裂

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致谢

我们要感谢同意参加本研究的所有患者。

资金

本工作得到了中国国家重点研发计划(2019年2019YFC1005106,2016YFC1000200和2016YFC10002004),安徽省的大学协同创新计划(No.GXXT-2019-044),以及非营利的中央研究所基金中国医学科学院(2019pt310002号)。

作者信息

隶属关系

作者

贡献

HW,XX和CM设计了研究并起草了手稿。XX和SP对所有相关儿童进行身体和神经发育的评估。YZ,Hg和YH分析了数据。QX,YX,PZ和ZW收集了数据。YC,XF和XH设计了该研究并编辑了手稿。所有作者阅读并认可的终稿。

相应的作者

对应于xiaofeng徐或者云霞曹

伦理宣言

伦理批准并同意参与

涉及人类的研究中进行的所有程序符合研究的道德标准或在第201,20160270号安徽医科大学的制度伦理委员会)。

同意出版

所有患者均提供书面知情同意。

相互竞争的利益

作者们宣称他们没有相互竞争的利益。

附加信息

出版商的注意事项

新利国际娱乐《自然》杂志对已出版的地图和附属机构的管辖权主张保持中立。

补充信息

附加文件1:表S1。

概念后,注册夫妇的临床特征暴露于GNRH-a。表S2。母亲的母亲并发症与活生生的孕妇无意中接触到GNRH-A。表S3。66例暴露于GnRH-a后新生儿特征分析。图S1。从2003年到2019年,GnRH-a长协议相关的IVF周期和相应的自发妊娠病例数。

权利和权限

开放访问本文根据创意公约归因于4.0国际许可证,这允许在任何中或格式中使用,共享,适应,分发和复制,只要您向原始作者和来源提供适当的信贷,提供了一个链接到Creative Commons许可证,并指出是否进行了更改。除非信用额度另有说明,否则本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创造性公共许可证中,除非信用额度另有说明。如果物品不包含在物品的创造性的公共许可证中,法定规定不允许您的预期用途或超过允许使用,您需要直接从版权所有者获得许可。要查看本许可证的副本,请访问http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/。Creative Commons公共领域奉献豁免(http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/)适用于本文中提供的数据,除非另有用入数据的信用额度。

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吴,H.,徐,X.,MA,C。等等。母亲和子女在妊娠早期无意接触促性腺激素释放激素激动剂无显著的长期并发症:一项回顾性分析天线转换开关性杂志19日,46(2021)。https://doi.org/10.1186/s12958-021-00732-1

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关键词

  • 促性腺激素释放激素激动剂
  • 神经发作
  • 产科结果
  • 再生
  • 致畸性
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